1
(No Transcript)
2
Como optimizar el tratamiento en la hepatitis
crónica C?

• Moises Diago
• Hospital General Valencia

HEPATOLOGIA 2008 CONGRESO DE LA ASOCIACION
CUBANA DE HEPATOLOGIA
3
Resultados del tratamiento VHC RVP global
70
63
60
50
54
análisis según ITT
41
39
40
RVP ()
30
25
13
20
6
10
0
IFN 24 s 19981
IFN 48 s 19981
IFN RBV 19981,2
PEG-IFN 20003,4
PEG-IFN RBV 20025,6
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med.
19983391485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet.
19983521426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J
Med. 20003431666-1672. 4. Lindsay KL et al.
Hepatology. 200134395-403. 5. Manns MP et al.
Lancet. 2001358958-965. 6. Hadziyannis SJ. Ann
Inter Med 2004140346-81.
4
Recomendaciones actuales de tratamiento en la
hepatitis crónica C
Genotipo Interferón Dosis ribavirina (mg/día) Duración
1 IFN-PEG 1.000-1.200 48 semanas
4 IFN-PEG 1.000-1.200 48 semanas
2 IFN-PEG 800 24 semanas
3 IFN-PEG 800 24 semanas
Hadziyannis S et al. Ann Intern Med
2004140346-81 NIH Consensus Conference 2002
5
Peginterferón alfa-2a o alfa-2b más ribavirina
Valor de la predicción a la semana 12
PEG-IFN2a 180 µgR 1-1200 mg (n453) y PEG-IFN2b
1.5 µg/kgR 800 mg (n512)
Respuesta virológica precoz
RVP
Si
68 (n 529)
Global
80,6 (n 778)
Recidiva en ARN-VHC detectable
Todos los pacientes (n 965)
No
VPN 98.4
1,6 (n 3)
19,4 (n 187)
ARN-VHC negativo o caida de ³2 log10 PCR.
Fried MW. N Engl J Med 2002 Manns MP. Lancet
2001 Davis GL. Hepatology 2002
6
Factores predictivos en la tasa de RVS en
pacientes con genotipo 1
No
Sí
?
ARN-VHC gt 2106 UI/mL
56
41
15
65
47
18
Fibrosis / Cirrosis
57
41
16
Peso gt 86 Kg
73
61
12
Resistenciainsulina
60,5
20
40,5
RVR 4s
91
44
47
7
La duración fija del tratamiento no siempre es
beneficioso
Indetectable 44 semanas
106
indetectable 36 semanas
105
104
Indetectable 24 semanas
HCV RNA
103
102
Limite de deteccion lt50 IU/mL
Limite de deteccion lt10 IU/mL
101
0
20
4
8
12
24
48
Semanas de Tratamiento
8
Definiciones de respuesta virologica en la
semana 4 y 12
Descenso HCV RNA (IU/mL)
0
RFT
RVS
HCV RNA indetectable (lt50 IU/mL)
48
24
72
4
12
0
Weeks
RVR Respuesta virologica Rapida cEVR
Respuesta virologica temprana completa pEVR
Respuesta virologica temprana parcial
9
Valor del ARN-VHC a la semana 4 del tratamiento
10
RVP según el momento de ARN-VHC indetectable en
pacientes tratados con PEGIFN alfa-2a ribavirina
Porcentaje de pacientes
Detectabilidad del ARN-VHC a la semana 4, 12 y 24
Semana 4 no detectable detectable detectable Seman
a 12 no detectable no detectable
detectable Semana 24 no detectable no detectable
no detectable
Ferenci P. J Hepatol 200543425-33
11
Optimización terapéutica en genotipo 1

• mejorar cumplimiento terapéutico ? manejo
  agresivo efectos adversos
• menor duración tratº (24 semanas) en
  respondedores rápidos?
• mayor duración tratº (72 semanas) en
  respondedores lentos?

12
Es posible una reducción inferior a 48 semanas
en los pacientes con genotipo 1?

• Estudios que han evaluado la posibilidad de
  reducir la duración del tratamiento
• Sánchez-Tapias et al.1 estudio prospectivo
  tratamiento según ARN-VHC a la semana 4.
• Jensen et al.2 análisis retrospectivo del
  ensayo fase IIl3 con PEGIFN alfa-2a
• Zeuzem et al.4 estudio de 24 semanas de
  tratamiento con PEGIFN alfa-2b en pacientes con
  viremia basal baja (lt600.000 UI/mL)
• Ferenci et al.5 brazo no-comparativo en un
  estudio con PEGIFN alfa-2a, investigando la
  personalización del tratamiento

• Sánches-Tapias JM et al. Gastroenterolgy 2006
  131451
• Jensen D, et al. Hepatology 2006 43 9543.
  Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004 140
  346
• 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2006 44 97
• 5. Ferenci P, et al. 41st EASL 2006 Abstract 8.

13
24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2b y
ribavirina en pacientes con genotipo 1 y carga
viral basal baja
235 pacientes con viremia basal 600.000
UI/mL Tratamiento PEG-IFN a-2b (1.5
µg/kg) RBV (800-1400 mg) 24
semanas Control histórico Pacientes similares
tratados durante 48 semanas (Manns et al.,
Lancet 2001)
Zeuzem S et al. J Hepatol 20064497
14
Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN
alfa-2b y RBV en pacientes con genotipo 1 y carga
viral basal baja
Influencia del tiempo hasta la negativización de
RNA-VHC1
100
89
Respuesta sostenida
Recaída
80
60
Respuesta ()
40
20
8
0
Semana 12
Semana 24
Semana 4
1 PCR en tiempo real Sensibilidad 29 UI/mL
Zeuzem S et al. J Hepatol 20064497
15
Diseño del estudio Tera ViC-4
Duración total del tratamiento
24 semanas
Según genotipo y carga viral basal
Negativo 184 (36)
48 semanas
517 pacientes (90 genotipo 1)
PEG-IFN a-2a (180 µg/s) Ribavirina 800 mg/d
Positivo 326 (64)
Aleatorización 11
Todos los pacientes fueron seguidos durante 24
semanas tras finalizar el tratamiento
Sánchez Tapias et al. Gastroenterology
2006131451
16
TeraViC-4 StudyRespuesta virológica persistente
Pegasys 180 ?g Ribavirina 800 mg
90
76
80
70
60
50
RVS ()
40
30
20
10
n 45
0
Genotipo 1 ARN lt 800 UI/ml
Genotipo 1 ARN gt 800 UI/ml
24 semanas
48 semanas
Sánchez Tapias et al. Gastroenterology
2006131451
17
La RVR es capaz de predecir la RVS en pacientes
con genotipo 1
PEGIFN alfa-2a 180 ?g más Ribavirina
100
91
24-DB
88
89
24-DE
80
73
48-DB
48-DE
60
RVS ()
44
40
35
23
16
20
81 84 208 210
n 18 33 40 55
0
Pacientes con RVR en semana 4
Pacientes sin RVR en semana 4
DB RBV 800 mg/día DE RBV 10001200 mg/día
RVR ARN-VHC lt50 UI/mL en semana 4
Jensen D, et al. Hepatology 200643954
18
Estudio prospectivo y aleatorio en pacientes con
genotipo 1 o 4
Sem 12 EVR
Sem 4 RVR
0
72
24
48
96
No RVR y EVR PEGIFN alfa-2a 180 ?g Ribavirina
Follow-up
Aleatorización
No RVR y EVR PEGIFN alfa-2a 180 ?g (48sem)
después 135 ?g (24sem)
Ribavirina
n267
Follow-up
Follow-up
No RVR y No EVR PEGIFN alfa-2a 180 ?g
Ribavirina
n104
RVR PEGIFN alfa-2a 180 ?g Ribavirina
Follow-up
RVR ARN-VHC lt50 IU/mL semana 4, EVR ARN-VHC
lt600 IU/mL o gt2-log10 descenso a la semana
12 Ribavirina 10001200 mg/día
Ferenci P, et al. 41st EASL 2006 Abstract 8
19
Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN
alfa-2a ribavirina en pacientes con respuesta
viral rápida
Respuesta virológica persistente (RVP) en
super-respondedores
Definidos por ARN-VHC lt50 UI/mL a la semana 4
Ferenci P, et al. 41st EASL 2006 Abstract 8
20
Respuesta virológica rápida (s4) en genotipo 1
Tratamiento
n
RVR s4
SÁnchez-Tapias 2006
371
Peg-IFNa 2a (Pegasys) 180 µg RBV 800 mg
80 (21,6)
Jensen 2005
99
Peg-IFNa 2a (Pegasys) 180 µg RBV 800 mg
18 (18,2)
25-30
117
Peg-IFNa 2a (Pegasys) 180 µg RBV 1000-1200 mg
33 (28,2)
Ferenci 2005
309
Peg-IFNa 2a (Pegasys) 180 µg RBV 1000-1200 mg
83 (26,9)
Zeuzem 2006
237
Peg-IFNa 2b (PegIntron) 1,5 µgKg RBV 800-1400 mg
111 (47)
ARN-VHC lt 600.000 UI/mL
21
Es posible tratar durante 24 semanas a algunos
pacientes con genotipo 1?
Quizás si, pero
22
Posible optimización terapéutica en genotipo 1
con respuesta virológica rápida
ARN-VHC negativo a la semana 4
PEGFIN RBV (1-1200 mg)
Si no fibrosis avanzada, resistencia insulina,
afro-americanos y efectos adversos graves
23
Pacientes sin respuesta virológica precoz a las 4
semanas
Definida por ARN-VHC indetectable en suero tras 4
semanas de tratamiento (COBAS AMPLICOR 2.0, 50
UI/ml))
24
Prolongando tratamiento en pacientes G1 con
respuesta temprana parcial RVTp (RNA
disminución mayor 2 log 12s)
PEGASYS 180 ?g/wk mas COPEGUS
100
48 semanas
90
72 semanas
77
80
70
60
RVS ()
46
50
44
40
33
31
30
16
20
10
n 31 25 46
46 19 13
0
TeraVic-4 RBV 800 mg/day
Berg et al. RBV 800 mg/day
Ferenci et al. RBV 10001200 mg/day
RVTp no RVR y gt50 IU/mL 12s pero HCV RNA gt2 log
semanas 12
Sánchez-Tapias J, et al. EASL 2007 Abstract 641
25
Prolongando tratamiento en pacientes Genotipo 1
RNA positivo semana 8
48-semanas tratamiento
72-semanas tratamiento
100
P .06
77
80
68
63
60
Pacientes ()
37
40
20
0
RFT
SVR
Mangia A, et al. EASL 2007. Abstract 7.
26
Posible optimización terapéutica en genotipo 1 en
pacientes sin respuesta virológica rápida
PEGFIN RBV (1-1200 mg)
ARN s 4 positivo
27
Genotipo 1
RVR (4s)
SI
NO
Biopsia hepática ?

• Edadgt40 años
• Carga viral gt600.000 UI/ml
• Fibrosis (F 3, 4)
• R. Insulina
• Consumo alcohol
• Obesidad

IFN Peg RBV 1200 1400 mg
RVP (12 s)
SI
NO
SI
NO
24 semanas
48 semanas
72 semanas
STOP
28
Conclusiones genotipo 1

• La pauta terapéutica recomendada actualmente no
  es adecuada en una proporción sustancial de
  pacientes
• Los pacientes con viremia basal baja, respuesta
  virológica rápida y sin lesiones avanzadas ( 25
  de los pacientes) presentan una tasa de RVP muy
  elevada (90) tras 24 semanas de tratamiento
• La extensión del tratamiento a 72 semanas
  aumenta significativamente la probabilidad de RVP
  en pacientes con respuesta virológica lenta

29
Optimización terapéutica en genotipo 2 y 3

• Respuesta virológica persistente
• - objetivo ya cumplido!!! (RVP 80)
• Nuevos objetivos
• - reducir efectos adversos y costes
• - Puede acortarse más la duración del
  tratamiento en la hepatitis crónica C por
  genotipos 2 y 3?

30
Estudios planteados con este objetivo
Dalgard O (n122) Hepatology 2004
V Wagner (n153) Gastroenterology 2005
Mangia (n283) N Engl J Med 2005
ACCELERATE (n1469) 2006
31
Peginterferon alfa-2b 1,0 µg/Kg/s Ribavirina
1000-1200 mg/d

A
Duración estándar
N 70
283
ARN-VHC


B
-
N 133
Duración variable (12 o 24 semanas según RVR)
n 213

C

N 80
0 4 8 12 16 20
24 48
seguimiento
semanas
Mangia et al, N Engl J Med 20053522609-17
32
Respuesta virológica persistente (RVP) según
genotipo
Tx PEG-IFN alfa-2b 1.0 µg/kg RBV 1000-1200 mg
87
77
76
76
72
RVP ()
41
40/53
13/17
89/102
24/31
42/58
9/22
(24 semanas)
(RVR12 s)
(no RVR 24 s)
Mangia et al, N Engl J Med 20053522609-17
33
Conclusiones

• Los 3 estudios sugieren que en los pacientes con
  genotipos 2 y 3 que presentan RVR podría
  acortarse la duración del tratamiento con PegIFN
  y ribavirina
• Podría no ser posible en pacientes con genotipo 3
  y carga viral basal alta
• Diferencias significativas en tratamiento,
  métodos y características pacientes
• Tasas de recidiva superiores al acortar el
  tratamiento
• Incapaces de excluir inferioridad debido al
  tamaño muestral pequeño

Dalgard et al., Hepatology 2004401260-65
v. Wagner et al, Gastroenterology 2005129522-7
Mangia et al, N Engl J Med 20053522609-17
34
ACCELERATE El estudio más amplio en hepatitis
crónica C por genotipos 2 y 3
Diseñado para determinar definitivamente si 16
semanas es igual de eficaz que 24 semanas de
tratamiento Aleatorización (11) 132 hospitales
n 1.469 pacientes
Shiffman et al. NEJM 2007
35
ACCELERATE Mangia Wagner Dalgard
Régimen Pegasys 180 RBV 800 PegIntron 1,0 RBV 1000-1200 Pegasys 180 RBV 1000-1200 PegIntron 1,5 RBV 800-1400
Pacientes 1.469 273 153 122
Área global Italia Alemania Norruega
Genotipo 2 50 78 25 19
Tratº según RVR no si si Si
Carga viral 5,6x106 1x106 0,6x106 50 (lt0,6)
Edad 46 46-49 38-42 37
Peso 81,5 69,5 74-80 76
RVR Respuesta viral rápida
36
Objetivo primario respuesta virológica
persistente
RVP
Plt0,0001
P0,0004
679
630
732
731
Conclusión El tratamiento durante 16 semanas no
es igual de eficaz que el de 24 semanas
Shiffman et al. NEJM 2007
37
Respuesta virológica persistente según genotipo
RVP
ACCELERATE Población estándar RVP ARN-VHC lt
50 UI/mL
Shiffman et al. NEJM 2007
38
Respuesta virológica persistente según carga
viral basal
RVP
Plt0,001
Plt0,001
20-25 pacientes
Población estándar RVP ARN VHC lt 50 UI/mL
Shiffman et al. NEJM 2007
39
Respuesta virológica persistente (RVP) según
respuesta virológica rápida (RVR) y duración del
tratamiento
Respuesta virológica persistente
p0,0007
100
90
82
RVP
75
50
25
Todos (n1291)
16 semanas
24 semanas
Shiffman et al. NEJM 2007
40
Respuesta virológica persistente (RVP) en
pacientes con RVR y carga viral baja ( 400.000
UI/mL)
P0,21
95
100
90
80
60
RVP
Pegasys 180 ?g Ribavirina 800 mg
40
20
0
16 semanas
24 semanas
RVR ARN-VHC no detectable a la semana 4 de
tratamiento
Shiffman M et al. AASLD, Boston 2006 Abs 340
41
Conclusiones genotipo 2 y 3

• El mayor estudio realizado (ACCELERATE) confirma
  que los pacientes con genotipos 2 y 3 tratados
  con Pegasys y Copegus durante 24 semanas tienen
  unas probabilidades muy altas de curación
• Posibilidades de RVP mayores en genotipo 2 que
  en 3
• Si la carga viral basal es baja (lt400.000 UI/mL)
  la RVP es comparable en los pacientes tratados
  durante 16 o 24 semanas (83 vs. 86). Se
  requieren más análisis para identificar mejor
  este subgrupo de pacientes
• La RVP en los pacientes sin RVR es sólo del 49
  ? realizar estudios en estos pacientes (48 sem,
  más RBV?)

42
Posible optimización terapéutica en genotipo 2 y 3
24 semanas de tratamiento
-
PEGFIN RBV (800 mg)
ARN cualitativo semana 4
Especialmente genotipo 3 y carga viral alta
43
Conclusiones generales

• Aunque el tratamiento disponible no es perfecto
  ? progreso espectacular en la hepatitis crónica C
• La monitorización del ARN-VHC a la semana 4 y 12
  ayuda en la toma de decisiones
• Se están realizando numerosos estudios para
  mejorar los resultados y optimizar e
  individualizar el tratamiento

44
Duración de tratamiento individualizada
HCV GT 1, respondedor lento
72 sem.
HCV GT 1, RVR / carga viral alta
48 sem. ?
36 sem. ?
HCV GT 4,
HCV GT 3, no RVR
36 sem. ?
HCV GT 2, no RVR
24 sem.
HCV GT 1, carga baja, RVR
24 sem.
16 sem. ?
HCV GT 3, carga baja, RVR
HCV GT 2, RVR
12 sem. ?
duracion semanas
16
24
36
48
72
12
45
GRACIAS POR SU ATENCION!
46
Tipos de respuesta inicial Terminología
HCV-RNA semana 4 HCV-RNA semana 12
Respuesta virologica rapida (RVR) indetectable indetectable
Respuesta Virologica temprana completa (RVTc) gt 50 IU/ml indetectable
Respuesta Virologica temprana Lenta o parcial (RVTp) gt 50 IU/ml gt 50 U/ml pero gt log 2 drop
No respuesta gt 50 IU/ml gt 50 U/ml pero lt log 2 drop
47
Qué implica una duración más corta del
tratamiento para nuestros pacientes?

• Mejor seguridad y tolerabilidad
• Mejor calidad de vida
• Mayor adhesión
• Menor coste
• Menor duración de futuros estudios clÍnicos

• Potenciales algoritmos de tratamiento más
  complejos.

VENTAJAS
DESVENTAJAS
48
Prolongando tratamiento en pacientes con
respuesta virologica temprana completa RVTc
(RNA 4s negativo 12s)
48 semanas
100
72 semanas
87
90
78
75
80
70
70
61
60
52
SVR ()
50
40
30
20
10
n 79 87 58
74 60 46

0
Berg et al.1 RBV 800 mg/day
TeraVic-42 RBV 800 mg/day
Ferenci et al. RBV 1000/1200 mg/day
RVTc no RVR pero HCV RNA lt50 IU/mL at week 12
49
Aplicación de la cinetica viral para monitorizar
terapia
Pacientes con genotipo 1
12
24
4
Semanas de TTO
RNA
HCV-RNA
50
Manejo de la terapia antiviral
genotipo HCV
EVR sem 12
respuesta sem 24
Manns et al., Lancet 2001, Fried et al., NEJM
2002, Brau et al. J Viral Hepatit 2006 Charlton
et al., Hepatology 2006, Brau, Sem Liv Dis 2005,
Crockett et al. Ann Clin Micr Antimicr
51
La probabilidad de RVS aumenta con la velocidad
de diminución de la viremia
Duracion del tratamiento
7
6
Recaida
indetectable
5
4
indetectable
log HCV RNA
3
2
Limite deteccion lt50 IU/mL
Limite deteccion lt10 IU/mL
1
SVR
0
Tiempo
52
Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN
alfa-2a ribavirina en pacientes con respuesta
viral rápida
Respuesta virológica persistente (RVP) en
super-respondedores
Definidos por ARN-VHC lt50 UI/mL a la semana 4
Ferenci P, et al. 41st EASL 2006 Abstract 8