Modelos de adicci

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Modelos de adicción en Neurociencias
Annabel Ferreira Curso modelos biológicos 2005
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Transición a la adicción Del paraíso al
infierno

• Aumento de energía Coca Cola sostiene y
  refresca tanto el cuerpo como el cerebro...... El
  doble del trabajo en el mismo tiempo ....
  Sears, Roebuck, and Co. Consumers Guide, 1900
• Euforia ..euforia vigorizante y duradera
  ....se nota un aumento del autocontrol y se tiene
  mas vitalidad y capacidad de trabajo.
  Sigmund Freud, 1884

Reemplazo de la recompensa natural un tiro de
cocaes como... sexo inyectable, un orgasmo en
cada célula. Deseo incontrolado me encontré
robando el dinero destinado para la comia de mis
hijos. Paranoia él creía que iba a ser
electrocutado e incluso podía ver los cables
metiéndose en su cuerpo.
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Dependencia ( DSM IV, American Psychiatric
Association, 1994)

• Patrón desadaptativo con deterioro clínicamente
  significativo y tres o más signos en el último
  año
• 1) Tolerancia
• 2) Abstinencia
• 3) Aumento de la frecuencia o consumo mayor al
  esperado
• 4) Deseos infructuosos de interrumpir el consumo
• 5) Gran parte del tiempo dedicado a obtener la
  droga
• 6) Reducción de actividades ajenas al consumo
• 7) Se continúa el consumo a pesar de tener
  conciencia del daño

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Abuso de sustancias ( DSM IV, American
Psychiatric Association, 1994)
Patrón desadaptativo con deterioro clínico y tres
o más signos en el último año

• Incapacidad de cumplir con obligaciones
  laborales, de estudio o domésticas.
• Uso recurrente de sustancias en situaciones
  azarosas (ej., manejando un auto, una máquina,
  etc.).
• Recurrentes problemas legales por uso de
  sustancias.
• Uso recurrente de sustancias a pesar de
  persistentes problemas sociales e interpersonales
  causados o aumentados por los efectos de las
  sustancias
• Abuso de sustancias se diagnostica cuando el
  individuo cumple con estas condiciones pero no
  con las de dependencia de sustancias

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Auto-estimulación eléctrica
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Circuito de reforzamiento (auto-estimulación)
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Sistema dopaminérgico

• Nigro-estriatal S.N a estriado dorsal
  (caudado-putamen)
• Meso-límbico VTA a estriado ventral y al sist.
  lìmbico (n. Accumbens, AMY, hipocampo).
• Meso-limbo-cortical o Meso-cortical VTA a la
  corteza
• Túbero- Infundibular Hipotálamo

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Sistema DA-mesolímbico de la motivación a la
acción
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Qué provoca la liberación de DA en el sistema
mesolímbico?

• Comida
• Pareja sexual
• Madre - crías

• Lesiones de las vías DA o la administración de un
  antagonista DA (haloperidol) disminuyen el
  cuidado y búsqueda de las crías por parte de la
  madre.
• El aumento de las demandas de las crías (por
  separación) aumenta la motivación maternal se
  contrarresta el efecto de las lesiones y del
  haloperidol.

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Qué provoca la liberación de DA en el sistema
mesolímbico?

• La inyección de diferentes clases de drogas
  provoca la liberación de DA en el sistema
  mesolímbico (Di Chiara, 1998).
• Anfetaminas
• Cocaína
• Opioides (metadona, morfina)
• Nicotina
• Alcohol

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Liberación de dopamina
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Objetivos de modelos animales Identificar
factores psicosociales, neurobiológicos y
genéticosDeterminar los mecanismos implicados
en la conducta de abuso de drogasEvaluar en el
laboratorio el potencial adictivo de las
sustanciasEstudiar posibles interacciones entre
diversas drogasDesarrollar posibles
tratamientos farmacológicos
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Auto-administración de drogas
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Auto-administración de drogas
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Preferencia espacial (foto)
Preferencia espacial condicionada

• (crias prefieren?)

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Drogas de abuso estimulan al sistema
Meso-accumbens dopamiérgico
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Opioides
Auto-administración de morfina en n accumbens y
VTA. Discriminaciòn, place preference, test de
interacciòn social. Opioides en VTA aumentan la
frecuencia de descarga de n. DA y liberaciòn de
DA. Bloqueadores de rec. de B endorfinas (mu)
reducen la liberaciòn de DA. B endorfinas inhiben
n. GABAérgicas
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• Cocaína y anfetamina
• Potentes agonistas a dopamina activan el sistema
  mesolímbico y refuerzan el comportamiento
  adictivo.
• Aumentan la concentración de dopamina en el
  núcleo accumbens.
• Cocaina
• La cocaina se une e inactiva las proteinas
  transportadoras de dopamina, bloqueando la
  recaptura de la dopamina, actuando como agonista
  DA
• Anfetamina
• La anfetamina estimula directamente la liberación
  de dopamina desde los botones terminales

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• Nicotina
• Nicotina estimula receptores de acetilcolina,
  aumenta la actividad de las neuronas
  dopaminérgicas del sistema mesolimbico, que
  contienen esos receptores, y causan liberación
  de dopamina en el núcleo accumbens.
• La inyección de un agonista nicotínico en el área
  ventral tegmental refuerza la preferencia
  espacial condicionada.

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(No Transcript)
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• Alcohol y Barbituricos
• Sitios de acción
• Alcohol tiene dos sitios primarios de acción. Es
  un agonista indirecto de receptores GABAA y es
  un antagonista indirecto de receptores NMDA.
• La estimulación de ambos sistemas de receptores
  dispara la apoptosis.
• Liberan DA en el N. accumbens.

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• Cannabis
• La administración de THC estimula la liberación
  de dopamina en el núcleo accumbens y en area
  ventral tegmental.
• La droga actùa sobre la terminal dopaminérgica
  presumiblemente en heteroreceptores presinápticos
• El sitio de acción es el receptor endógeno de
  cannabinoides en el cerebro, receptor CB1, que
  ha sido mapeado en el cerebro.
• El hipocampo contiene gran concentración de
  receptores THC.
• Es sabido que la marihuana afecta la memoria
  alterando el funcionamiento normal del
  hipocampo.

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(No Transcript)
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Efecto de la administraciòn aguda versus crónica
de drogas
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Dopamina Establece Respuestas de Comportamiento
Adaptativo Estímulo nuevo versus uno conocido
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Abuso de drogas

• 1) reforzamiento negativo (Cappell and Greeley,
  1987) la droga se administra para reducir los
  síntomas negativos de la abstinencia.
• Problema la adicción continúa a pesar de que se
  alivien los síntomas de la abstinencia.
• 2) reforzamiento positivo (Wise, 1982) el abuso
  de drogas continúa porque produce euforia y
  estados hedonísticos positivos.
• Problemas
• a) la nicotina es adictiva y no produce euforia
• b) el consumo se mantiene en ausencia de una
  experiencia placentera.

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Sensibilización

• Los animales pre-tratados con una droga son más
  sensibles cuando la droga se vuelve a administrar
  y muestran mejor performance en modelos de
  adicción, que los no tratados previamente.
• Sensibilización cruzada los animales se vuelven
  más sensibles a una cierta droga pero también a
  otras.
• No hay cambios aparentes en los animales
  pre-tratados con drogas, el cambio se manifiesta
  cuando se administra nuevamente la droga o el
  antagonista .
• El uso de drogas en forma reiterada produce
  cambios neuroquímicos en el cerebro que perduran
  toda la vida.
• Esto explica la dificultad para salir de una
  adicción.

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• 3) Teoría del incentivo-sensibilización (Robinson
  Berridge, 1993) Se basa en el cambio de
  ciertos sustratos en el SNC luego de la
  administración de droga.
• La droga provoca placer y eso conduce al gusto
  por consumirla (liking)
• Todas las drogas adictivas aumentan la DA
  mesolímbica.
• La función de la DA es la atribución de un valor
  reforzador o incentivo que provoca la búsqueda
  y consumo de la droga (wanting)
• El abuso repetido de droga sensibiliza al sistema
  DA mesolímbico.
• Un excesivo aumento del incentivo produce una
  necesidad patológica de requerimiento y consumo
  de la droga (craving)
• El consumo de droga se independiza del placer
  (liking) y depende del wanting y craving
  patológico.

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(No Transcript)
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Neuroplasticidad en laTransmisión de Dopamina

• Aumento de liberación de DA (depende de la
  transducción de calcio)
• Aumento de señales post-sinápticas de DA
  (receptores D1)
• Cambios morfológicospara aumentar los contactos
  sinapticos.
• Cambios en la expresión genética a largo plazo.

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Aferentes Glutamatérgicos al N. Accumbens
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• Heredabilidad en el abuso de drogas.
• estudios de heredabilidad en humanos (50)
• En general, los estudios han encontrado que la
  predisposición a fumar es tan fuerte como la del
  alcoholismo.
• Un estudio con gemelos encontró que el
  alcoholismo y la dependencia a nicotina tienen
  factores genéticos en común, lo que explica
  porque los alcoholicos son frecuentemente
  adictos a la nicotina.
• Cepas de ratas con tendencia a la adicción.

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PET/fMRI of Cocaine CravingChildress et al.,
1999 Am.J.Psychiat
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Exploración y abuso de drogas
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Buscadores de sensaciones (Sensation seekers)

1. Búsqueda de aventuras o experiencias nuevas
2. Búsqueda de peligro
3. Estimulación social
4. Suceptibilidad a aburrirse
5. Impulsividad
6. Niveles altos de dopamina en los buscadores de
   sensaciones en relación a los no-buscadores.

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Estrés y abuso de drogas

• Mayor liberación de DA en buscadores de
  sensaciones, respecto a los no-buscadores.
• Transforma a los no-buscadores en buscadores de
  sensaciones.
• Estrés en el animal adulto y en etapas tempranas
  (incluso prenatales) aumenta la
  auto-administración de drogas.
• Adrenalectomía disminuye la corticosterona
  (hormona de estrés) y baja la auto-administración
  de drogas.

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(No Transcript)
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Desórdenes de control de la impulsividad

• DSM-IV-TR
• Intermitente desorden explosivo
• Cleptomania
• Piromania
• Juego patológico
• Tricotilomania
• Se caracterizan por
• -- Aumento de la tensiòn ansiedad antes de
  actuar
• Un sentimiento de que se reduce la tensiòn luego
  de actuar.
• Dificultades para un adecuado funcionamiento
  social y ocupacional

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Desórdenes de control de la impulsividad

• Desorden intermitente explosivo
• Caracterizado por frecuentes explosiones
  agresivas
• Conduce a daño yo destrucciòn de la propiedad
• Existen pocos estudios de tratamientos
  controlados
• Cleptomania
• Fracasi para resistir la urgencia por robar
  objetos innecesarios.
• Alta comorbilidad con desórdenes del humor
• Co-ocurre con problemas de abuso de drogas.

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Desórdenes de control de la impulsividad

• Piromania
• Urgencia irresistible de prender fuego
• Diagnosticado en menos del 4 of arsonists
• Poca investigación sobre etiologia y tratamiento
• Juego patológico
• Afecta 3-5 de adultos americanos
• Tratamiento similar al de dependence de
  substancicas

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• El contexto social y las características
  individuales, a través de cambios en el SNC,
  predisponen a la adicción.
• El mecanismo subyacente al comportamiento de
  búsqueda y acercamiento a estímulos
  significativos (madre-hijo, pareja sexual,
  comida) está implicado de forma patológica en la
  adicción.

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• How does all of this help?
• Molecular site of action
• Manipulate dopamine transmission (dopamine
  agonist/antagonist transport blockers calcium
  conductance)
• Physiology of neural plasticity
• Biological markers for vulnerability to addiction
  (gene expression altered by challenge)
• Inoculate against addiction related
  neuroplasticity (vector mediated inhibition or
  promotion of gene expression)
• Environmental influence
• Modulate circuitry adjacent to dopamine synapses
  (glutamate antagonists or GABA agonists)

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Tratamiento biológico del abuso de drogas

• Substitución de Agonistas
• Substituir con drogas similar pero mas seguras
• Ejemplos methadone y parches de nicotina
• Tratamiento con Antagonistas
• Drogas que bloquean los efectos placenteros de
  las drogas
• Ejemplos naltrexone para problemas con opio y
  alcohol