Syndrome de sjogren

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Syndrome de sjogren

• Mirieme GHAZI
• CRRF

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introduction

• Le syndrome de Sjögren (SS) est une épithélite
  auto-immune
• Appellation actuelle syndrome de sjogren (SS)
• caractérisée par
• - syndrome sec Sécheresse buccale
  sécheresse oculaire
• - Manifestations systémiques
  (articulaire)
• - infiltration lymphoplasmocytaire
  des glandes exocrines.
• Le SS peut être
• - primitif
• - associé à une autre maladie
  systémique
• - associé à d'autres maladies
  auto-immunes spécifiques d'organes.
• Surveillance régulière nécessaire ?La
  complication la plus redoutable un syndrome
  lymphoprolifératif.

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Historique

• 1888 Mikulicz gtun prussien de 42 ans avec un
  gonflement des glandes.
• 1925 Gougerot individualisa son syndrome
  sécheresses muqueuses.
• 1933 Sjögren gt la kératoconjonctivite sèche, et
  lassociation à la PR.
• 1966 Talal gt les complications lymphomateuses.
• 1975 Tan, Alspaugh gt les anti-SSA/SSB.
• 1984 Daniels insista sur la valeur de
  lhistologie.
• 1993 Vitali gt critères de classification
  transdisciplinaires.

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Épidémiologie

• 0,1 à 0,4 de la population adulte.
• 2éme maladie auto-immune systémique derrière la
  PR.
• sex-ratio 9 f gt h.
• Le pic de fréquence de la maladie se situe autour
  de 50 ans.

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Les données physiopathologiques
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• Le développement de la maladie dépend de
  lactivation successive de limmunité innée et de
  limmunité adaptative, suite à laction de
  facteurs environnementaux et génétiques sur la
  cellule épithéliale.

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Les facteurs génétiques

• même famille
• - SJ chez plusieurs patients est
  exceptionnelle.
• - apparentés 1er degré autre maladie
  auto-immune (PR, LES, thyroïdite auto-immune)
• HLA A1, B8, DR3, DQ2 ? SS primitif
• 2 des enfants de mères ayant une maladie
  auto-immune et des anticorps anti-SSA développent
  un bloc atrio ventriculaire congénital (BAVc).

Revue du Rhumatisme 75 (2008)
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les facteurs environnementaux

• étiologie virale
• - le virus dEpstein-Barr (EBV)
• - certains autres virus du groupe
  herpès,
• - les rétrovirus,
• - le virus de lhépatite C (VHC),
• - les virus coxsackies,
• mais aucune étude na pu démontrer de manière
  certaine limplication de ces virus dans le
  développement de la maladie.

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La cellule épithéliale

• la cible de lagression déclenchant
  lauto-immunité,
• responsable, en raison dune apoptose épithéliale
  accélérée, de lexpression de certains
  autoantigènes.
• véritable cellule présentatrice dantigènes aux
  lymphocytes T.
• sécrétion cytokines.

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Dysfonctionnement de la synapse neuroexocrine

• lié à la sécrétion de cytokines et
  dautoanticorps antirécepteur muscarinique de
  type M3 et peut-être à des anomalies de
  répartition membranaire de certains canaux à eau

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BAFF (B-cell-activating factor)

• Cytokine de la famille du TNF.
• joue un rôle majeur dans la survie et
  lactivation des lymphocytes B (autoréactifs)
• exprimée par
• - les lymphocytes T
• - les cellules épithéliales salivaires
• - certains lymphocytes B infiltrant la
  glande salivaire.
• Cette expression est fortement augmentée après
  stimulation par les interférons.
• BAFF pourrait être le lien entre lactivation de
  limmunité innée (infectieuse) et lactivation de
  limmunité adaptative ( lymphocytes B).

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• La transformation clonale des lymphocytes B est
  liée
• - à la conjonction dune stimulation
  antigénique persistante,
• - à la sécrétion locale de facteurs
  de survie B,
• - à des événements oncogéniques
• - à un défaut dimmunorégulation
  locale au niveau des muqueuses.
• Lactivation des lymphocytes B pourrait être
  entretenue par lactivation du récepteur des
  lymphocytes B à activité facteur rhumatoïde
  (présent dans 40 des lymphomes salivaires de
  type MALT).

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Activation de la voie des interférons

• Augmentation dexpression des gènes induits par
  les interférons.
• confirmée en PCR quantitative (IFITM1,
  BAFF,TLR8).
• La surexpression des gènes induits par
  linterféron était corrélée à la présence
  danticorps anti-SSA et SSB.

J Gottenberg, X. Mariette Revue du Rhumatisme 74
(2007)
14
(No Transcript)
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Clinique
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CDD

• variables.
• association d'une sécheresse oculaire et d'une
  sécheresse buccale,
• augmentation de volume des glandes parotides ou
  des glandes sous maxillaires,
• polyarthrite non destructrice souvent
  séro-positive.
• manifestations viscérales ou complications.

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MANIFESTATIONS CLINIQUES (TDD SS
primitif)

• A/ atteintes glandulaires
• Atteinte lacrymalexérophtalmie
• keratoconjonctivite sèche
• - Sensation de corps étrangers,
• - brûlures,
• - paupières collées au réveil.
• Formes sévères
• - conjonctives rouges et enflammées
• - Fréquence du clignement?
• - ulcération cornéenne rare.

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• Test de Shirmer
• Mesure la lacrymation
• Papier filtre dans CdS conjonctival lt
• 5 min
• Longueur imprégnée
• Normale si 5 mm
• Positif si lt 5 mm

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• Rose bengale des kératoconjonctivites. (aniline,
  nest plus utilisé), douloureux!
• Lexamen au vert de lissamine
  kératoconjonctivites sèches
• ? score de Van Bijtersfeld (un critère
  diagnostique)
• Temps de rupture du film lacrymal est raccourci
  (BUT).

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• Atteinte buccale xérostomie(80)
• Svt latente
• Sensation de bouche sèche (prise répétée de
  liquides lors des repas ?polydipsie nocturne)
• Parfois gêne à lélocution et déglutition des
  aliments secs.
• Xérostomies sévères
• ? muqueuses jugales et linguales ternes
  et vernissées
• ? langue dépapillée et fissurée.
• ? Caries déchaussements des dents
• ? douleurs buccales surinfection
  candidosique
• (perlèche)
• Candidose est présente chez 75 des SS.

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(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24

• Test au sucre
• Test à la compresse test sensible (peser la
  compresse avant et après 5 min de mastication)
• normal imbibition de1,5 ml de salive
• Sensibilité 72 spécificité75
• NB ?flux salivaire avec lâge.
• Scintigraphie des glandes salivaires onéreux
  Résultats peu spécifiques
• Scialographienest plus utilisée/ peu spécifique
• Échographie hypoehogéneicité des glandes
  parotides
• IRM hyper/ hyposignals(pas utilisée en routine,
  
• diag Lymphome parotidien)
  

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Sialographie de la parotide
Scintigraphie salivaire
26

• Autres glandes exocrines

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• B/ atteintes extra glandulaires
• Fatigue
• fréquemment retrouvée
• fièvre0,
• AMG0.
• Si présence complication (un lymphome)

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• Articulaires (75)
• Poly arthralgies inflammatoires
• Polyarthrite
• - distale (MCP, IPP et genoux)
• - bilatérale,
• - symétrique,
• - fugace
• - sans signe de destruction articulaire
  PR

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• Musculaires (35)
• Sans déficit musculaire
• Douleurs diffuses non systématisées
  fibromyalgie
• Faiblesse musculaire ? hypokaliémie ? acidose
  tubulaire distale.

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• vasculaires _25 à 50
• Phénomène de raynaud

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• Cutanées
• Purpura vasculaire
• Livedo
• Vascularite cutanée sur
• cryoglobulinémie

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• Pulmonaires
• FPID dyspnée deffort (évolution souvent
  bénigne)
• Pneumonie lymphocytaire interstitielle rare
• ? toux dyspnée syndrome restrictif
• ? RX infiltrats bilatérales
• ? Corticosensible
• ? Peut être forme débutante de
  lymphome.

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• Rénales
• Acidose tubulaire distale souvent latente
• ? Hypokaliémie, hyperchlorémie,
  Nephrocalcinose,
• Ostéomalacie
• ? néphropathie tubulaire
• ? Latteinte glomérulaire est rare.

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• Neuropsychiques( 10 à 15)
• Neuropathie
• surtout sensitive ( 1/10 cas) liée à vascularite
• du trijumeau évocatrice
• Atteinte centrale
• troubles psychiques, dépression, hypochondrie
• rares atteintes démyélinisantes type SEP

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• Cardiaques
• Myocardites (exceptionnelles)

36
Paraclinique
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• Syndrome inflammatoire
• VS ? ? hypergammaglobulinémie
• CRP souvent normale(? formes sévères /
  vascularites)
• NFS anémie inflammatoire, leucopénie,
  éosinophilie.

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• Syndrome immunologique
• Anticorps les caractéristiques
• Anti-SSA et anti-SSB
• Anti-SSB
• caractéristiques du GS primitif
• dans 50-70
• associé 1/2 à anti-SSA
• Détection des 2 évocatrice du SS
• Moins retrouvés dans SS secondaire

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• Anticorps antinucléaires
• En IF indirecte
• gt2/3 cas dans GS primitif
• 1/2 cas dans GS secondaire
• Facteur rhumatoïde
• 2/3 cas

40

• Les Ac anti-CCP 9,9 à taux faible,
• facteur rhumatoïde 66,7 ,
• AAN 95 ,
• anti-SSA 81,6 ,
• anti-SSB 39 .
• En comparant les SS avec et sans anticorps
  anti-CCP, les auteurs ont retrouvé une forte
  association entre la présence de ces anticorps et
  la présence de signes d'authentiques synovites

ACR 2007
41
Biopsie des glandes salivaires

• En ambulatoire
• Incision-prélèvement lèvre lt
• Examen histo
• Pour quantifier linfiltrat lymphoplasmocytaire
• Classification Chisholm et Masson 5 stades
• Stade 0 glande N
• Stade 3 et 4 évocateurs du SS
• Prédominance de
• Infiltrats LP aux stades précoces
• Fibrose voire atrophie aux stades tardifs

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stade Infiltrat L P
0 Infiltrat0
1 Infiltrat léger
2 Moyen lt 4mm³
3 Un Foyer/mm³
4 Plus dun foyer/mm³
un foyer agrégat de plus de 50 cellules
mononucléés
43
Positive si au moins un nodule lymphocytaire (gt50
c) / 4 mm² Stade 3
44
Atteinte pulmonaire interstitielle lymphoïde
45
Atteinte pulmonaire interstitielle fibrosante
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IRM T2 Lésions démyélinisantes de la substance
blanche
47

• Critères internationaux du diagnostic de SS
• 1) Signes oculaires. Une réponse positive à au
  moins une des questions.
• - Avez-vous une sensation d'oeil sec de façon
  gênante, persistante et
• quotidienne depuis trois mois ?
• - Avez-vous fréquemment la sensation d'avoir du
  sable ou du gravier dans les
• yeux ?
• - Utilisez-vous des larmes artificielles plus de
  trois fois par jour ?
• 2) Signes buccaux. Une réponse positive à au
  moins une des questions.
• - Avez-vous quotidiennement et depuis plus de
  trois mois la sensation d'avoir
• la bouche sèche ?
• - Avez-vous eu de façon récidivante ou permanente
  un gonflement des
• parotides à l'âge adulte ?
• - Buvez-vous souvent pour aider à avaler les
  aliments ?
• 3) Signes oculaires objectifs. L'un des tests au
  moins doit être positif.
• - Test de Shirmer 5 mm en 5 minutes.
• - Test au rose Bengale 4 selon le score de Van
  Bijsterveld.
• 4) Signes histologiques
• - Focus score 1 sur la biopsie de glande
  salivaire accessoire (focus score
• nombre de foyers par surface glandulaire examinée
  de 4 mm2). On définit un

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DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• Médicamenteux
• Atropine, morphine, antihistaminiques,
  antiparkinsoniens, AD, diurétiques,
• Radiothérapie
• Physiologique vieillissement, ménopause
• Psychologique stress, anxiété, dépression
• Infections virales VIH, VHC
• Maladies systémiques
• sarcoïdose, amylose, diabète décompensé

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Formes cliniques
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Formes associés

• Polyarthrite Rhumatoïde
• Forme la plus fréquente
• Formes anciennes LWR positif ? SS secondaire
• Prévalence SS sous estimée
• Recherche systématique
• Clinique Syndrome sec oculaire parotidomégalie
  rare
• Dégénérescence lymphomateuse est exceptionnelle
• Efficacité des APS.

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• Lupus Érythémateux Systémique
• LES avancés(50ans)
• Formes articulaires séro positives
• Anti SSA,anti SM.

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• Sclérodermie
• Syndrome CREST
• syndrome sec buccal
• anti SCL 70
• biopsiehistologie salivaire particulièrement
  fibreuse.

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• SHARP
• Anti RNP
• Fréquence de latteinte pulmonaire

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• Hépatopathies auto-immunes
• Cirrhose biliaire primitive
• Anticorps anti mitochondries
• Syndrome Reynolds
  CBPSGSCREST
• Hépatite chronique active
• anticorps anti muscle
  lisse.

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• endocrinopathies
• Dysthyroïdie Thyroïdite
  dhaschimoto
• Diabète
• maladies inflammatoire générales
• Vascularites rares (PAN ,
  horton..
• Dermatomyosite
• Associations anecdotiques
  SPA, Bechet, still

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Formes selon âge et sexe

• Enfant
• SS rare
• Age de début 11 ans
• Hypertrophie parotidienne fréquente
• SS infantile? LES ( puberté)
• SS secondaires à LAIJ.
• Homme
• ferait atteintes systémiques(articulaires)
• Anomalies immunologiques diminuées
• Sujet âgé
• syndrome sec buccal fréquent
• causes iatrogènes!!!

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Évolution pronostic

• BON
• Atteintes viscérales rares
• Pas dérosion articulaire
• Mais mauvaise qualité de vie
• 1/10 cas très invalidant
• ? lymphomes
• Handicap aggravé psychologiquement
• par non-reconnaissance par entourage voire
  médecin

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• Pronostic vital survenue dun syndrome lympho
  prolifératif.
• 2 à 5 SS développeront un lymphome
• Femmesgtgthommes
• Lymphome de la zone marginale de faible malignité
• Rarement lymphome de haute malignité à grandes
  cellules.

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• Localisation des lymphomes est variée
• Ganglionnaire, salivaire, lacrymale, pulmonaires,
  digestives.
• signes fréquents chez les patientes qui risquent
  de développer un lymphome
• ? Splénomégalie
• ? parotidomégalie
  
• ? adénopathies
• ? ATCD de RX cervicale
• Surveillance clinique et biologique

Bernadette Saint-Marcoux, Michel De BandtRevue
du Rhumatisme 74 (2007) 737744
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Signes cliniques AEG Apparition dune fièvre Modification/extension des ADP
Signes biologiques Ig M? gammaglobulines ? Disparition des ANN LWR ? B2 u globuline? Ig monoclonale Cryoglobuline Chaînes légères ds les urines
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Traitement
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Œil

• Larmes artificielles ou gels lacrymaux sans
  conservateur
• Bouchons méatiques ou Lunettes à chambre humide
• Éviction facteurs irritants externes
• fumée de tabac, air conditionné, vent, écran
  dordi trop haut
• Eviction lentilles de contact

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Type de larmes Nom commercialisé particularités
Sol isotoniques Hydralarm Unilarm Action brève Tolérance bonne
polymères Dulcilarmes Gel-larmes lacrigel
Méthycellulose Dacryolarmes Action durable Risque vision brouillée
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BOUCHE

• Bonne hygiène dentaire
• Chewing-gum au fluor sans sucre
• Salive artificielle (spray ou gel)
• Agonistes muscariniques (preuve defficacité)
• Pilocarpine la plus efficace(SALAGEN)1gel/4
  fois/ j (AMM) pour le SS.
• Bisolvon et SULFARLEM améliore qualité
  salivaire
• Cévimeline(EVOXAC), disponibilité USA
• Cantabiline 3cp / j (maroc).
• Si douleurs ou brûlures
• Eau bicarbonatée ou aspirine
• Gel polysilane
• Gel anesthésique

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• XEROSE CUTANEE
• Savon surgras crème hydratante
• SECHERESSE NASALE
• Solution NaCl
• SECHERESSE VAGINALE
• Ovules, crèmes, gels

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Traitements symptomatiques

• ? Antalgiques paliers OMS articulaires
• Paracétamol
• ? AINS( respect des CI)
• Corticoïdes
• ? formes sévères/ atteintes
  viscérales ?PC vital
• 0,5 mg/Kg/j? dose minimale
  efficace(7,5mg/j)
• ?Formes articulaires
  corticothérapie faibles doses

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Traitements de fond

• Anti paludéens de synthèse
• ? limitent la prolifération lymphocytaire et peut
  être la formation de lésions extra-glandulaires
• plaquenil 400 mg/j
• ? effets secondaires rétinotoxiques
• Rétinite pigmentaire à maximum maculaire
  sans ?AV
• ? Toxicité est dose dépendante et non de la
  durée.
• Surveillance semestrielle(vision couleurs/ champ
  visuel)
• Atteintes ariculaires
• NBpas deffet sur le syndrome sec

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• MTX
• - proposé si échec des APS
• - les formes articulaires invalidantes.
• - 0,2 mg/kg par semaine amélioration
  subjective du
• syndrome sec
• azathioprine(IMUREL)
• - proposée cp viscérales
• - Efficacité incertaine
• - oncogène!!
• Pas dintérêt des anti-TNF alpha pour traiter le
  SS.

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Rituximab (anticorps anti-CD 20)

• lutilisation du rituximab est encore limitée,
  ces résultats semblent prometteurs mais devront
  être validés par des études contrôlées pour
  déterminer lefficacité et la tolérance réelle de
  cette molécule.
• 4 perfusions à la posologie de 375 mg/m2 toutes
  les semaines
• Le RTX est à lorigine dune percée considérable
  dans le traitement du SS. Lidéal serait même de
  viser uniquement les cellules B autoréactives ou
  celles qui présentent les Ag ou produisent des
  cytokines dans ces conditions.
• (Ce projet est en cours)

Revue du Rhumatisme 74 (2007) Rituximab in
rheumatic diseases. Joint Bone Spine 20077446
70
lepratuzumab (anti-CD22)

• Dans une étude ouverte de phase I/II , 16
  patients avec un SS actif ont été traités par
  quatre perfusions de 360 mg/m2 depratuzumab (à
  15 jours dintervalle) avec un suivi de six mois.
• Lepratuzumab semble un traitement prometteur
  dans le SS.
• Une étude contrôlée multicentrique randomisée est
  nécessaire pour confirmer ces résultats dans
  cette indication.

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traitement des complications

• ? Les candidoses buccales fluconazole
  (TRIFLUCAN).
• ? La pneumonie lymphoïde corticoïdes 0,5 à
  1mg/kg/jour
• corticodépendance lazathioprine(IMUREL)
• ? Les mononeuropathies multiples corticothérapie
  initiale 0,5 et 1 mg/kg/jour .
• corticodépendance (IMUREL ou lENDOXAN)
• ? Les neuropathies périphériques traitement
  symptomatique (LAROXYL) Les corticoïdes sont peu
  efficaces.
• ? Les vascularites bolus de corticoïdes (1 g x
  3 / j) bolus de cyclophosphamide (ENDOXAN) ou
  azathioprine (IMUREL).

72

• ? La néphropathie interstitielle corticoïdes 1
  mg/kg/jour
• /- immunosuppresseur dans les formes
  corticodépendantes.
• ? Les poussées parotidiennes corticothérapie(
  0,25 à0,5 mg/kg/jour, en cure courte de 10 à 15
  jours)
• ? Les lymphomes chimiothérapie(grade de
  malignité) ou radiothérapie seule en cas de
  localisation unique.

73
Conclusion

• ? syndrome de sjogren exocrinopathie
  fréquente.
• ? isolé primitif / associé secondaire
• ? Maître symptôme syndrome sec oculaire et
  buccal.
• ? Biopsie labiale examen primordial
• ? surveillance dégénérescence lymphome.