Diapositive 1

1
APHIF - 18 novembre 2009 PARIS
De leau au dialysat Intérêts et mise en œuvre
de liquides de dialyse  ultrapurs 
alain.ragon_at_ap-hm.fr Pôle Urologie
Néphrologie Assistance Publique Hôpitaux de
Marseille
2
Pour améliorer la qualité du traitement par
hémodialyse, quelles sont vos priorités ?
1 - Membranes biocompatibles ?
2 - Techniques convectives ?
3 - Qualité de leau ?
4 - Qualité du dialysat ?
3
Eau pour HD
Concentré acide NaHCO3 en poudre
Générateur de dialyse
DIALYSAT
Membrane de dialyse
Injection Liquide substitution HDF  en ligne 

Patient IRCT
4

• 1 Qualité de leau pour hémodialyse
• Qualité chimique
• Qualité microbiologique

• 2 Qualité du dialysat
• Qualité chimique
• Qualité microbiologique

5
Exemple de toxicité chimique provenant de leau
HD
Taux dAluminium trop élevé dans leau HD

• 1993 Portugal Région de lAlentejo Région
  ensoleillée gt 4000 h/an

Portugal

• Décembre 1992 à Février 1993
• ?? eau réservoirs
• ? concentration particules en suspension

Alentejo

• Utilisation de sulfate aluminium comme
  floculant
• Pas dinformation centres HD

Simoes et coll. Nephrol Dial Transplant
1994967-68
6
Exemple de toxicité chimique provenant de leau
HD
Intoxication par lAluminium

• ? Colmatage des cartouches filtration

• ? Changements fréquents des filtres

• ? Réduction flux / osmose inverse

? utilisation eau insuffisamment traitée pendant
les dialyses

• Fin février 1993, aluminémie 108,5 49 µg/l
• Symptômes neurologiques mars 1993, Alu 505
  255 µg/l

• Traitement (desferrioxamine)
• mais DC 18 patients encéphalopathie
• Récupération pour les autres patients

Simoes et coll. Nephrol Dial Transplant
1994967-68
7
Exemple de toxicité chimique provenant de leau
HD contaminée par une toxine dorigine infectieuse

• Caruaru, état de Pernambouc, Brésil, Février 1996
• Centre hémodialyse A
• 101/130 patients nausées,vomissements, troubles
  visuels, insuffisance hépato-cellulaire
• 50 décès
• Centre hémodialyse B
• 47 patients
• 0 décès

Cyanobactérie ? microcystine ? eau de
dialyse, sérum et tissu hépatique
Jochimsen et coll. N Engl J Med 1998 338 873-8
8
Exemple de toxicité chimique provenant de leau
HD
Prosecution after an outbreak of subacute
aluminium intoxication in a hemodialysis
center K. Berend et col Legal Medecine 6
2004 1-10
Hemodialysis due to inadvertent hemodialysis
against distilled water Perils of bedside
dialysate preparation Pendergrast J et col
Critical Care Medicine oct 2006 vol 34 10
pp2666-2673
9
Critères de qualité de leau pour HD
Pharmacopée Européenne 6ème édition 2008
Eau PPI
Eau HD
Substances oxydables pH, Chlorures, Nitrates
Sulfates, Aluminium Calcium, Magnésium Ammonium,
Endotoxines
OUI OUI
Sodium, Potassium, Fluor Chlore libre,Zinc,
Mercure Métaux lourds
NON OUI
Conductivité, Particules Résidu à lévaporation
OUI NON
Stérilité lt 102 UFC/ml
Bactériologie
Endotoxines
lt 0,25 UI/ml lt 0,25 UI/ml
10
Pharmacopée Européenne 2008 Supplément 04 / 2010
lt 100 UFC / ml lt 102 UFC / ml
 Lorsquun critère dacceptation est prescrit
en matière de qualité microbiologique, Il est
interprété comme suit 101 UFC nombre maximal
acceptable 20 102 UFC nombre maximal
acceptable 200 103 UFC nombre
maximal acceptable 2000  
11
Exemple de toxicité chimique provenant des
concentrés
Exemple de pathologie iatrogène chez patients
IRCT Ostéomalacie comparable à celle provoquée
par lAluminium

• Etude multicentrique internationale
• 34 centres HD
• 23 pays
• 834 patients IRCT

Cause identifiée augmentation du Strontium
sérique
Corrélation des taux Strontium sérique /
Strontium dialysat
Origine Contamination du concentré acide par du
Strontium
I. Schrooten Kid Int 1999, 561886-92
12
Réseau public de distribution deau
potable Réglementation existante
Dialysat ni normalisation ni réglementation
D I A L Y S E U R
Dialysat ?
Patient
Réseau deau intérieur de létablissement de
soins
Générateur de dialyse
Boucle et traitement deau
Lignes
Normalisation
Réglementation existante
Concentrés
13
Pourquoi sintéresser à la qualité du dialysat ?
Quest ce quun dialysat ultrapur ?
14
Dialysat  ultrapur  Dialysat de haute qualité
microbiologique
Les endotoxines bactériennes provoquent la
sécrétion de médiateurs de linflammation
Interleukines, TNF a
LPS (Lipopolysaccharide)
15
Recommandations pour lEau pour hémodialyse
Bactéries Endotoxines
USP, Canada 200 CFU/ml
2 UI/ml
Ph Eur 2008, ISO 100 CFU/ml
0,25 UI/ml Japon, ERA-EDTA
Recommandations pour un Dialysat  Ultrapur 
Bactéries
Endotoxines
ISO, AAMI, Japon ERA-EDTA
0,1 UFC/ml 0,03 UI/ml
0,1 UFC/ml 0,25 UI/ml
AFNOR, Circulaire HDF
Recommandations pour un liquide de substitution
Bactéries
Endotoxines
ISO, AAMI, AFNOR ERA-EDTA
lt 0,05 UI/ml
0 UFC/ml
lt 10-6 UFC/ml
Japon
lt 0,001 UI/ml
16
Un dialysat  ultrapur  apporte-t-il une
amélioration clinique ?
17
Un dialysat  ultrapur  réduit il
linflammation chronique et les complications à
long terme ?
Relations entre dialysat  ultrapur  et
Réduction du Syndrome du canal carpien
Diminution du taux de Protéine C-Réactive
Diminution du taux dInterleukine IL-6
Réduction des besoins en Erythropoïétine et
résistance à lEPO Amélioration de
lAlbuminémie et malnutrition Diurèse
résiduelle Réduction du taux de ?2 µglobuline
18
Relation entre dialysat  ultrapur  et
apparition dune pathologie iatrogène
inflammatoire Le syndrome du Canal Carpien
Amylose par accumulation de ß 2 microglobuline
Photos Pr Bernard CANAUD
19
Dialysat  ultrapur  et syndrome du canal carpien
Lonnemann, G. et al. J Am Soc Nephrol 2002
1372-S77
20
Relation entre inflammation et anémie
EPO (U/Kg/semaine)
IL-6 (pg/ml)
Sitter T et al, Nephrol Dial Transpl 2000 151207
Lutilisation dun dialysat ultrapur diminue de
34 les besoins en EPO
Molina et al, Nefrologia 2007, 27
196-201
21
Comment expliquer la relation entre dialysat
 ultrapur  et diminution de la morbidité
et de la mortalité ?
22
Comment favoriser lélimination des toxines
urémiques ?
Augmenter les transferts par
convection pour éliminer les
molécules de PM élevés
D uf S x Kf x PTM
D uf débit dultrafiltration ml/min
S surface de la membrane
Kf perméabilité hydraulique de la
membrane
Pression
P sang
PTM (?P - ?p) ?P pression
hydrostatique ?p pression oncotique
P dialysat
UF
23
Polysulfones
PS symétrique
PS asymétrique
X 250
45 µm
X 3000
support microporeux
Partie sélective
Le caractère asymétrique confère une forte
perméabilité diffusive
X 10 000
24
Technique convective
ultrafiltration avec une PTM similaire
Pression
entrée sang
sortie sang
Dialyseur à basse perméabilité

entrée dialysat
sortie dialysat
UF
Dialyseur à haute perméabilité Des pressions
similaires entraînent une augmentation du débit
dultrafiltration
UF
25
Pression
Entrée sang
entrée dialysat
sortie dialysat
sortie sang
UF
RF
Processus convectif non maîtrisé en
hémodialyse Le maîtriseur dultrafiltration
favorise la rétrofiltration (RF)
Rétrofiltration jusquà 50 ml/min soit
3L/h Yamashita AC et col Am J Kidney Dis 2001
38 (1)217-219
Risque élevé de contamination
Nécessité dun dialysat Ultrapur
26
Hémodialyse avec membrane hautement perméable
Débit dialysat
50
700 ml/min
40
500 ml/min
30
300 ml/min
Estimation du débit théorique rétrofiltré (ml/min
)
20
10
0
400
100
200
300
Débit de sang (ml/min)
A.C Yamashita AJKD 38,4S1, 2001S217-S219
Débit sang 300 ml/min
Débit dialysat 500 ml/min
1,5 L / h 6 L / 4h
27
Effet de la réduction du diamètre des fibres
capillaires
Pression
Pression
Entrée sang
entrée dialysat
sortie sang
sortie dialysat
UF
RF
Pression
Pression
Entrée sang
entrée dialysat
sortie dialysat
sortie sang
UF
RF
28
Augmentation des performances du dialyseur par
réduction du diamètre interne des fibres
Conséquences - augmentation de la
pression hydrostatique - augmentation du
volume rétrofiltré
Volume de dialysat rétrofiltré
50 ml/min
48,1 ml/min (11,5 L/4h)
23,1 ml/min (5,5 L/4h)
175 µm
Diamètre des fibres
200 µm
Ronco C et col - Kidney International 58809-817,
2000
29
Augmentation des performances du dialyseur par
réduction du diamètre interne des fibres
Clairance Urée
Clairance ß2- m
210 ml/min
60 ml/min
ß2- m
Urée
180 ml/min
30 ml/min
10 ml/min
150 ml/min
0
175 µ 0,55 m2
200 µ 0,65 m2
250 µ 0,79 m2
Diamètre fibre Polysulfone High-Flux
Dellanna F et al NDT 1996 11S283-6
30
Modification du compartiment dialysat Effet de
laugmentation de la pression dentrée du dialysat
Pression
Entrée sang
entrée dialysat
sortie sang
sortie dialysat
UF
RF
Pression
entrée dialysat
Entrée sang
sortie sang
sortie dialysat
UF
RF
31
Augmentation des performances du dialyseur par
augmentation de la résistance de circulation du
dialysat pour favoriser une épuration par
ultrafiltration
Fibres creuses
Anneau
C. Ronco et al, Kidney Inter, 54 1998 979-985
32
Clairance ml/min
Clairance ml/min
HF 80 Standard
HF 80 Modifié
Augmentation de la clairance des molécules de PM
élevé
C. Ronco et al, Kidney Inter, 54 1998 979-985
33
X 250
X 100
Filaments despacement des fibres creuses pour
améliorer les clairances
34
Les phénomènes de rétrofiltration en
hémodialyse rendent nécessaire lutilisation
dun dialysat ultrapur
Les techniques convectives évitent ces
phénomènes de rétrofiltration.
Lintérêt des techniques convectives est-il
confirmé par des études cliniques ?
35
Clairance Urée (60 Da)
HDF 18
Débit sang 40
164
Surface 6
146
Relative clearance ()
106
100
Frésénius PS 1,4 m2 PS 2,2 m2
PS 2,2 m2 PS 2,2 m2 Débit
sang 300 ml/min 300 ml/min
500 ml/min 500 ml/min Débit HDF
0 ml/min 0 ml/min
0 ml/min 120 ml/min
Clairance ß2m (11800 Da)
HDF 75
215
Débit sang 16
Surface 22
Relative clearance ()
140
122
100
V.Wizemann et Col Nephrol Dial Transplant
(2001) 16Suppl 4) 27-30
36
Etude sur 2165 patients de 1998 à 2001 8 pays
Europe, USA, Canada, Nouvelle Zélande
B. Canaud al - Kidney Int 2006 , 69, 2087-2093
5 14,9 L 15 24,9 L
Volume injecté / séance
1366 pt
546 pt
156 pt
97 pt
Dialysat standard
Dialysat ultrapur
Risque relatif de mortalité pour chaque type de
dialyse
37
risque de mortalité des patients
traités par HDF versus HD
35
B. Canaud et al Kidney Inter, 69-70, 2, 2006
Etude sur 2165 patients de 1998 à 2001 8 pays
Europe, USA, Canada, Nouvelle Zélande
Les effets bénéfiques ne sont il que la
conséquence de lutilisation des techniques
convectives ?

• Augmentation de lépuration des toxines
  urémiques

• Membranes hautement perméables biocompatibles

• Dialysat  ultrapur 

38
Quels moyens mettre en œuvre pour obtenir et
contrôler un dialysat  ultrapur  ?
39
Comment produire une eau pour hémodialyse ?

• Association de plusieurs techniques
• Filtration
• Adoucisseur
• Charbon actif
• Double osmose

Comment conserver les qualités microbiologiques
de leau produite ?
Techniques de désinfection

• chimiques
• thermiques
• thermo-chimiques

Fréquence des désinfections
40
Comment produire une eau pour hémodialyse ?

• Prétraitement de l eau du réseau

Adoucisseurs
Filtre à charbon actif
Filtre 1 ?
Disconnecteur
Eau du réseau
Filtres 10 ? et 5 ?
UV
Chloro-analyseur
Analyseur TH

• Chaîne de traitement

Retour boucle
Boucle de distribution
Filtres 0,2 ?
Départ boucle
Cuve tampon
Double osmose
Générateur de Dialyse
Générateur de Dialyse
Générateur de Dialyse
Générateur de Dialyse
Générateurs souvent équipés d Ultrafiltres
individuels
Rejet
41
Eau pour injection préparée par osmose inverse
Note de la Pharmacopée Européenne Mars 2008
 Actuellement, il nest pas acceptable
dutiliser la technique dosmose inverse pour
produire de leau pour préparation injectable 

• Contamination possible par des molécules de très
  faible PM
• Validation, maintenance, résistance critique de
  la membrane
• dosmose / fortes pression

• Aspects microbiologiques
• - Formation dun biofilm en amont et en aval de
  la membrane
• dosmose dans les minutes suivant la mise en
  fonctionnement
• La forte concentration en amont entraîne un
  passage inéluctable
• de matériaux organiques
• le Biofilm ne peut pas être détruit (chimie,
  chaleur )

42
Comment conserver les qualités microbiologiques
de leau produite ?
Exemple de désinfection quotidienne  en ligne 
par de leau chaude
Générateurs de dialyse
Rev Os 1
Rev Os 2
Eau chaude 91C
Boucle de circulation deau ultrapure
43
Comment désinfecter les  points faibles  des
circuits de distribution de leau pour hémodialyse
Tubulures souples du circuit primaire non
intégrées au circuit de désinfection interne du
générateur
Biofilm de  référence  en cas dabsence
de désinfection du circuit primaire
44
Tubulure souple du circuit primaire état neuf x
4000
Tubulure souple du circuit primaire après 15
mois x 2000
45
Norme AFNOR NF S 93-315  Fluides pour
hémodialyse exigences et recommandations aux
utilisateurs  novembre 2008 ISO/DIS 11663
Quality of dialysis fluid for hemodialysis and
related therapies Projet de norme
46
Norme AFNOR NF S 93-305 Exigences
Microbiologiques Bactéries, Endotoxines
Dialysat Bactéries lt 100 UFC / ml Endotoxines
lt 0,25 UI/ml
Dialysat ultrapur Bactéries lt 100 UFC /
Litre Endotoxines lt 0,25 UI/ml
Liquide de substitution Bactéries 0 UFC / 500
ml Endotoxines lt 0,05 UI/ml
Liquides de rinçage, compensation,
restitution Bactéries 0 UFC / 500
ml Endotoxines lt 0,25 UI / ml
47
Comment produire  en ligne  de grands volumes
de dialysat  ultrapur  ?
Qualité chimique

• Risque maîtrisable pour leau
• Adoucisseur, charbon actif dimensionné
• double osmose, électrodésionisation

• Risque non maîtrisable pour les concentrés
• Les critères de la Pharmacopée semblent
  insuffisants

Qualité microbiologique Risque maîtrisable 1 ou
plusieurs étapes dultrafiltration
48
Conclusions 1/2
Le générateur de dialyse  une véritable
petite unité de production de solutions
injectables 

• A la différence dun médicament qui est
  contrôlé
• avant son emploi, les liquides de dialyse
• dialysat
• liquide de substitution
• liquides damorçage / compensation /
  restitution
• sont utilisés dès leur production

49
Conclusions 2/2
Quel que soit la technique de dialyse, un
volume plus ou moins important de dialysat est
injecté dans la circulation sanguine
Un dialysat  ultrapur  diminue la morbidité
et réduit le risque de mortalité des patients
hémodialysés
Lobjectif est dutiliser un dialysat
 ultrapur  pour toutes les techniques de
dialyse
50
Pour améliorer la qualité du traitement par
hémodialyse, quelles sont devenues vos priorités
?
1 - Qualité de leau
2 - Qualité du dialysat
3 - Membranes biocompatibles
4 - Techniques convectives
51
Merci pour votre attention