Associations dantifongiques: rationnel, donnes cliniques, indications

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Associations dantifongiques rationnel, données
cliniques, indications

• Dr S. Alfandari
• Infectiologue Consultant, Service des Maladies du
  sang, CHRU Lille
• Médecin Référent en antibiothérapie et
  Hygiéniste, CH Tourcoing

Infections Fongiques Sévères Actualités Lyon,
16 juin 2009,
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Rationnel des associations

• Taux de réponse médiocres en monothérapie
• Aspergillose
• Mycoses émergentes
• Analogies avec dautres anti-infectieux
• Synergie
• Sélection de résistance
• (mais peu élargissement du spectre)
• Données in vitro

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Bénéfice / risque

• Pour
• Synergie anti-fongique
• Action à des niveaux différents
• Potentialisation
• Complémentarité pharmacocinétique
• Réponse clinique plus rapide et plus complète

• Contre
• Risque financier
• Toxicité accrue
• Antagonisme anti-fongique
• Modification des cibles
• Réponse clinique inférieure

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Modes daction et spectre

• Echinocandines
• Paroi de la cellule fongique
• Fongicides sur Candida (sauf C. parapsilosis et
  C. guilliermondii) et fongistatiques sur
  Aspergillus.
• Azolés
• Blocage de la synthèse de lergostérol (membrane
  cytoplasmique)
• Fongicides sur Aspergillus, fongistatiques sur
  Candida.
• Polyènes
• Blocage de lincorporation de lergostérol
  (membrane cytoplasmique)
• Fongicides sur Candida (sauf C. lusitaniae) et
  Aspergillus
• Flucytosine
• Synthèse des acides nucléiques (noyau)
• Active sur Candida (sauf C. krusei)

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Données in vitro

• Aspergillose
• Synergie ou indifférence
• Polyenes candines
• Candines azolés
• Variable
• Polyènes et azolés
• Candidose
• Synergie ou indifférence
• Polyenes/candines/triazolés/5FC
• Antagonisme
• Fluco AmB
• Fluco 5FC

Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008
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Données expérimentales

• Aspergilloses
• Associations semblent améliorer clairance
  aspergillaire
• Moins net sur survie
• AmbL vorico synergique ou indifférente
• AmbL ravuco antagoniste
• Synergie ou indifférence de itra 5FC ou AmB
  5FC
• Candidoses résultats variables.
• Itra AmB délétère.
• Fluco AmB bénéfique, délétère ou équivalent
  monothérapie
• Caspo AmB bénéfique
• AmB 5FC bénéfique
• Fluco 5FC bénéfique

Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008
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Associations antifongiques

• Données cliniques

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Cryptococcose neuro-méningée

• Ampho B /- 5FC relayé par fluco ou itra
• Fluco /- 5FC relayé par fluco
• Diminution mortalité à M12
• 32 vs 12 survie (p0.022)

van der Horst et al. NEJM 1997
Mayanja-Kizza et al CID 1998
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Candidoses et associations
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Amphotéricine B fluconazole

• 219 Candidémies non neutropéniques
• Fluco 800 mg/j /- Ampho B 0,7mg/kg/

F A F p Succès 69 56 .043 Échec
µbio 7 17 .02 Décès 40 39 NS
Rex et al. CID 2003
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Aspergilloses et associations
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Plusieurs études

• Séries rétrospectives
• Allif. Cancer 2003
• Kontoyiannis Cancer 2003
• Marr CID 2004
• Safdar BMT 2007
• Séries prospectives ouvertes
• Denning J Infect 2006
• Singh Transplantation 2006
• Maertens Cancer 2006
• Essais randomisés
• Caillot. Cancer 2007
• Vorico vs vorico anidula (en cours)

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Aliff et al. Cancer 2003

• Série rétrospective
• Ajout de Caspo après échec AmB-lipo
• 30 patients, 20 AI possibles
• 18 réponses favorables 60

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Kontoyiannis et al. Cancer 2003

• Série rétrospective
• 48 pts hémato avec AI
• 23 prouvées
• 65 sauvetage
• AmB-L Caspo (après échec/tox AmB-lipo)
• Réponse à S12 42 (20/48) mais 18 sur
  prouvés/probables

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Marr et al. CID 2004

• Série rétrospective
• Sauvetage après échec AmB/-lipo (BMT)
• Série historique 19972001 31 pts vorico
• Après 2001 16 pts Vorico Caspo
• 30 AI prouvées / 47

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Marr et al. CID 2004
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Safdar et al. BMT 2007

• Série rétrospective
• Cas témoins
• 37 dose standard (50)
• 13 dose forte (70) de caspo autre AF
• 85 prouvée/probable
• 1ère ligne
• Réponses à S12
• Standard 29
• Forte dose 44 (p0.1)

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Denning et al. J Infect 2006

• Etude ouverte multicentrique non randomisée
• 225 API prouvées ou probables
• Micafungine n RC/RP
• 1ère ligne monothérapie 12 50
• 1ère ligne association 17 29
• Sauvetage monothérapie 22 41
• Sauvetage association 174 35
• Spin off sur 98 greffes de moelle
• 90 associations 24 de réponse

Kontoyiannis Transpl Infect Dis. 2009
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Singh et al. Transplantation 2006

• Série prospective non randomisées
• 1ère ligne
• 40 patients API prouvée ou probable
• Transplant. Organe (2003-2005) vs 47 contrôles
  historiques (1999-2002)
• Vorico caspo vs LFamB (1 ligne)

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Singh et al. Transplantation 2006

• Survie 3 mois 67 vs 51 (HR 0.57, IC95
  0.291.1, P0.11 )

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Maertens et al. Cancer 2006

• Etude ouverte multicentrique non randomisée
• 53 AI prouvées ou probables
• Echec gt 7j monothérapie ou intolérance
• 87 AI réfractaires
• Association avec Caspo 70mg/j
• Durée association 31 j
• Réponses complètes et partielles
• Fin de TT J84
• Tous 55 49
• 37 (caspo azolé) 57 (21/37) 49 (17/35)
• 16 (caspo LFamB) 50 (8/16) 50 (8/16)

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Caillot et al. Cancer 2007

• Essai  combistrat 
• Prospectif randomisé ouvert
• 30 patients hémato API prouvées/probables
• 1ère ligne
• Ambisome 3 Caspo vs Ambisome 10
• Durée TT 18 et 17 jours
• Relais par Vorico le souvent

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Caillot et al. Cancer 2007
100

Survie S12 (NS)
80
L-AmBC
L-AmB
67
Réponse S12 (p0.028)
27
0
20
40
60
80
100
120
24
Essai NCT00531479

• Essai randomisé contrôlé double aveugle
• Vorico vs vorico anidulafungine
• Hémopathie maligne ou greffe de moelle
• 1ère ligne
• Prouvées probables ou possibles
• Critère principal mortalité toutes causes à S6
  des API prouvées ou probables.
• 159 centres 12 en France dont 4 ouverts
• Début mai 2008
• Fin estimée décembre 2010

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Associations antifongiques recommandations

• Consensus SPILF/SFAR/SRLF 2004
• ECIL 2007
• (Référentiel AFSSAPS 2008)
• IDSA 2008/2009

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Aspergilloses

• SPILF/SFAR/SRLF 2004
• Place associations pour AI inconnue.
• Potentiellement antagonistes, toxiques et
  coûteuses.
• ECIL 2007
• A considérer en sauvetage (grading CII)
• IDSA 2008
• Pas assez de données pour les recommander en 1ère
  ligne
• Options en cas daspergillose réfractaire

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Candidoses

• SPILF/SFAR/SRLF 2004
• Atteintes oculaires, méningées et cardiaques
• AmB 5 FC
• IDSA 2009
• Endophtalmies (AmB-D 5 FC)
• Cité pour
• Neuro méningées, endocardites

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Mycoses émergentes

• Liste non limitative.
• Zygomycetes
• Fusarium
• Scedosporium
• Case reports avec associations
• Non listés dans recommandations

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Conclusion associations dantifongiques

• A peu près admises
• Localisations daccès difficile
• Neuro-méningées
• Endocardite
• Ostéo-articulaires
• Echec dune première ligne
• API
• Mycoses émergentes
• Discutées
• API graves demblée

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