Title: Analyser et argumenter les essais cliniques
1Analyser et argumenter les essais cliniques
- Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche
clinique Analyser et argumenter les grands types
d'études
Michel Cucherat Michel.Cucherat_at_upcl.univ-lyon1.fr
2Plan
- 1. Argumenter
- nécessité des ET
- les principes méthodologiques
- 2. Analyser
- évaluation de la validité d'un résultat
- évaluation de la pertinence clinique d'un
résultat - 3. Aide mémoire
- les questions à se poser pour faire une lecture
critique d'un essai thérapeutique
31. Argumenter un essai clinique
41.1. Pourquoi les essais thérapeutiques
- Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de
l'efficacités d'un traitement - Preuve qu'un traitement permet d'atteindre
l'objectif thérapeutique pour lequel il est
prescrit - Limites du raisonnement physiopathologique
- L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir
des mécanismes d'action des traitements a été
pris à défaut à de très nombreuses reprises
5Une petite histoire ...
- Après infarctus, l'existence d'extra systoles
ventriculaires augmente le risque de mort subite - Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les
ESV - A partir de ces donnés, ces traitements ont été
prescrits pour prévenir la mort subite... - sans essais sur critères cliniques ...
6CAST (1991)
- DC / n mortalité
- groupe AA 39 / 432 9
- groupe contrôle 18 / 423 4
- RR2.13, plt0.05
- 80 000 DC induits par le traitement aux USA
- plus que la guerre du Vietnam (Moore)
7Antiarythmiques en post infarctus
Démontré
Extrasystoles ventriculaires
Mort subite
Démontré
Spéculatif
non vérifié dans la confrontation à la réalité
Flécaïnide
8Justification des essais cliniques
- Évaluation thérapeutique a pour objectif
d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité
clinique des traitements - But adopter les traitements
- sur la base de faits avérés
- et non pas sur des raisonnements théoriques basés
sur leur mécanisme d'action - Confrontation à la réalité des hypothèses
thérapeutiques
9Exemple hypertension
- L'hypertension augment le risque cardiovasculaire
- Objectif thérapeutique prévenir les accidents
cardiovasculaires - et non pas baisser la pression artérielle
- Démonstration de l'efficacité clinique
- essai de mortalité ou de morbi-mortalité
101.2. Argumenter les principes méthodologiques
- Essai contrôlé
- randomisé
- en double aveugle
11Première idée
1000 patients hypertendus
Traitement durant 5 ans
6 décès
Efficacité du traitement ?
12Exemple
- Ulcère gastro-duodénal
- Complexes ferro-sodiques
- Série de cas consécutifs 50 de guérison des
poussées ulcéreuses à 3sem - Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère 50 de
guérison spontané - Importance de la prise en compte de l'évolution
spontanée de la maladie
13Essai comparatif
Critère de jugementmortalité à 5 ans
Pas de traitement
10
Différence effet du traitement
Traitement étudié
12
14Biais
- La différences entre les groupes est due à un
autre facteur que le traitement
Patients peu hypertendus
Groupe traité
10
Patients sévèrement hypertendus
Groupe contrôle
12
15Groupes comparables
- Groupes identiques
- même type de patients
- même stade de la maladie, etc.
- qui ne diffèrent que par le traitement appliqué
- Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci
nest due quau traitement
16Constitution des groupes
- La répartition ne doit dépendre
- ni du patient
- ni de la maladie
- ni du médecin
- ni du médicament
- Par tirage au sort
- Allocation aléatoire, randomisation
- Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront
strictement comparables
17Mauvais groupes contrôles
- Contrôles historiques
- par exemple, patients traités l'année dernière
- ces patients ne sont pas comparables à ceux
traiter actuellement - Contrôle géographique
- patients d'un autre service
18Importance de la randomisation
- Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)
- Études non randomisées 17 études positives sur
19 (89) - Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12)
19Exemple bêta-carotène et mortalité
cardiovasculaire
20Maintien de la comparabilité
Grp T
Suivi Trt concomitant
Évaluation du critère
Grp C
- Les deux groupes doivent être suivis de la même
façon - évalués de façon objective
- double aveugle et placebo
- pas de perdus de vue
21Double insu - simple insu - ouvert
- Double insu
- ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la
nature réelle du traitement - évaluation du critère de jugement en aveugle
- double aveugle
- Simple insu
- l'investigateur connaît le traitement, pas le
patient - simple aveugle
- Ouvert
- le traitement est connu de tous
- p.e. chirurgie vs traitement médicamenteux
22Double insu
En ouvert ou en simple insu, il est possible
d'identifier les patients du groupe traité avec
le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.
En double insu, les patients ne peuvent se
distinguer en fonction de leur appartenance à un
groupe ou un autre.
23Danger de l'absence d'aveugle
- CAPP
- hypertension, captopril vs traitement standard
par diurétique ou bêta-bloquants - 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans
- PA initiale 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg,
plt00001 - Amiodarone prophylactique
- méta-analyse 19 essais (4 en ouvert)
- effet sur la mortalité totale
- DA 0.96 (0.84-1.10)
- ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het 0.006
24Données manquantes et perdus de vue
Biais d'attrition
25Analyse en intention de traiter
- Tous les patients sont analysés dans le groupe où
ils ont été randomisé - qu'ils aient ou non reçus le traitement de
l'étude - quel que soit la nature du traitement reçu
- Deux intérêts
- Être représentatif de la réalité
- Éviter les biais
- Analyse per-protocole
- ne porte que sur les patients qui ont été traités
comme le prévoyait le protocole - risque de biais
26Coronary Drug Projet
- Ttt hypocholestérolémiant vs placebo
- mortalité à 5 ans de patients atteints de
coronaropathies. - Résultats
- groupe hypocholestérolémiant 20 vs 21 (Placebo)
- observants traitement 15 vs placebo 21 plt0.05
- mais chez les observants du groupe placebo M15
27Exemple
- chirurgie vs traitement médical
- sténoses carotidiennes bilatérale.
- critère de jugement AVC, AIT, et décès.
- Exclusion de 16 patients qui avaient présentées
un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de
lhôpital.
28Les différents biais - récapitulatif
- Biais de sélection
- différence dans le pronostic de base des patients
- Biais de réalisation
- différence dans le suivi et les soins appliqués
aux patients - Biais d'évaluation (de mesure)
- différence dans l'évaluation du critère de
jugement - Biais d'attrition
- différence au niveau des "sorties" d'étude
29Essai contrôlé randomisé en double aveugle
ITT
Biais d'attrition
Grp T
Critère
Groupe comparable
Randomisation
Maintient de la comparabilité
Grp C
Critère
Biais de sélection
Biais de réalisation
Biais d'évaluation
Randomisation
Double aveugle
302. Analyser un essai clinique
31Trois axes
- la validité interne
- est-ce que le résultat est réel ? et est-il non
biaisé ? - la cohérence externe
- est-ce que ce résultat est concordant avec les
autres connaissances sur le sujet ? - la pertinence clinique et sa représentativité
- ce résultat représente-t-il un bénéfice
intéressant en pratique et est-il extrapolable à
mes patients ?
322.1. Validité interne
- le résultat est très probablement réel
- il est statistiquement significatif
- obtenu sur le critère de jugement principal
- il est méthodologiquement valide (hypothèse
formulée a priori) - il n'a pas été obtenu par une analyse en sous
groupes - le résultat est sûr (exempt de biais),
- le plan dexpérience choisi évite les biais
- et létude a été correctement réalisée
332.1.1. Test statistique interprétation
pgt5
Test
Différence observée
plt5
34Application à lessai thérapeutique
- Lessai clinique est utilisé pour montrer leffet
dun traitement - Risque alpha considérer comme efficace un
traitement qui ne lest pas - Risque bêta ne pas conclure alors que le
traitement est efficace - Puissance montrer lefficacité dun traitement
réellement efficace
35Différence non significative
Absence réelle d'effet
Résultat non significatif
?
Manque de puissance
- Impossible de conclure
- Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet
362.1.2 Critère de jugement principal
- Critère principal
- Décès de toute cause
- Critères secondaires
- Décès cardiovasculaire
- Mort subite
- Infarctus
- Accident vasculaire cérébraux
- Chirurgie
- Décès de toute cause
- Décès cardiovasculaire
- Mort subite
- Infarctus
- Accident vasculaire cérébraux
- Chirurgie
37Répétition des tests
- Conclusion basée
- non pas sur un seul test
- mais sur plusieurs
- Conclusion à un effet à partir du moment où il
existe au moins un test significatif - Le risque a de la conclusion est bien supérieure
à 5 - Inflation du risque alpha
38Comparaisons multiples
Aux dés, la probabilité d obtenir un six est
plus forte avec 3 dés qu avec un seul
n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40
Globalement, le risque de conclure à tort à une
différence lors de ces 4 comparaisons est bien
plus important que 5.
Inflation du risque alpha
392.2.3 Essai de confirmation
- Formulation a priori d'une hypothèse
- objectif de l'essai
- Démarche hypothético-déductive
- confrontation à la réalité d'une hypothèse par
une expérience conçue spécialement pour cela - Valeur méthodologique (épistémologique) du
résultat
40Essai exploratoire
- Pas d'hypothèse préalablement fixé
- Grand nombre de comparaison possible
- inflation du risque alpha
- Epistémologiquement non valide
- induction
- observation d'un fait particulier --gt loi
générale - Pêche à la ligne
- Sert à générer de nouvelles hypothèses
41Hypothèse post hoc
- Formulée d'après les résultats
- Vérifiée sur les mêmes données
- Situation tautologique
422.2.4 Analyse en sous-groupes
Essai 0.92 NS 1 Agelt75 0.92 NS 2 Agegt75 0.95 NS
3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents
d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents
d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 plt0.0
5 8 Pas d'aspirine 1.09 NS
43Analyses en sous groupes
- De nature exploratoire
- Ne donne pas de démonstration
- Suggèrent des variations d'efficacité
442.2. Cohérence externe
- le résultat est confirmé par les autres résultats
du domaine - et quil est cohérent avec les connaissances
fondamentales (biologiques, épidémiologiques),
45Exemple
- Angioplastie dans l'angor instable
- FRISC 2
- publié en 2000
- réduction significative de mortalité
- TIMI 3
- essai non concluant (différence non
significative) - VANQUISH
- augmentation significative de mortalité
- Nécessité d'interpréter globalement tous les
essais du domaine, c'est à dire de faire une
synthèse
46Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques
- Revue de la littérature
- pas de méthode, subjectif
- correspond parfois à une simple opinion
argumentée - discursif
- Méta-analyse ou revue systématique
- méthodologie rigoureuse reproductible
- méthode statistique quantification de l'effet
traitement
47Sélection en fonction des résultats
- Limite des revues générales non systématiques
- Exemple
- Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992)
- Nombre de citations par an
- résultats favorables (n14) 40
- résultats non favorables (n10) 7.4
- 2 essais publiés dans le JAMA
- année post publication 1er 2ème 3éme 4éme
- LRC, favorable 109 121 202 180
- Miettinen, non favorable 6 5 3
48Biais de publication
- Les essais positifs sont plus facilement publiés
que les négatifs
Différence significative
Différencenon-significative
Publication
49Biais de publication
- Un essai peut être positif à tort (risque alpha)
- Exemple d'un traitement sans efficacité
- Risque alpha 5
- Essais réalisés Essais publiés
- E. positifs 5 5
- E. négatifs 95 0
!
50Définition de la méta-analyse
- Synthèse
- Exhaustive
- arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse
- Quantifiée
- prise en compte des problèmes statistiques
- meilleure estimation possible de la taille de
l'effet étant donnée la totalité de linformation
disponible - Basée sur des résultats non biaisés
- Reproductible méthodologie
512.3. Pertinence clinique
- L'efficacité est suffisamment importante pour
être cliniquement pertinente - le critère de jugement est pertinent cliniquement
et correspond à lobjectif thérapeutique du
traitement, - la taille de l'effet est cliniquement pertinent
- la balance bénéfice-risque est favorable
- le résultat a été obtenu sur des patients
représentatifs de ceux vus en pratique
52Critère clinique - critère intermédiaire
Hypertension
Objectif thérapeutique
Prévenir les accidents cardiovasculaires
Critère clinique
accidents cardiovasculaires
pression artérielle critère intermédiaire
53Pertinence de la taille
- Essai DAIS effet du fénofibrate sur la
progression des plaques d'athérosclérose
coronarien chez le diabétique - fénofibrate vs placebo
- 731 hommes et femmes suivi 3 ans
- Résultat
- ralentissement de la progression des plaques
- le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution
du diamètre moyen sur 3 ans (p0.028) - Quid des événements cliniques ?
Lancet 2001
54Pertinence de l'outil de mesure
- Artériopathie des membres inférieurs
- Mesure du périmètre de marche
- augmentation significative de 20 m
- quel est le service médical rendu au patient ?
- Quel intérêt de passer de 200m à 220m
- Fréquence du succès
- fréquence des patients retrouvant sous traitement
un périmètre de marche de 500m
553. Aide mémoire
- Le résultat est-il valide ?
- Existe-t-il un groupe contrôle
- Randomisation
- Est ce que tout les sujets inclus sont pris en
compte dans l'analyse ? - Est-ce que les groupes étaient initialement
comparable - L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ?
- A part les traitement étudié, les deux groupes
ont-ils été géré de façon identique
56Aide mémoire - 2
- Le résultat est-il réel ?
- Différence significative
- Absence d'inflation du risque alpha par
répétition des tests - Critère de jugement principal
- pas d'analyse en sous groupe
- L'hypothèse formulée a priori
- Le résultat est-il cohérent avec les autres
connaissances ?
57Aide mémoire - 3
- Le résultat est-il pertinent
- quelle est la taille de l'efficacité
- l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de
précision - le critère de jugement est-il pertinent
- les patients sont-ils représentatifs des patients
vu en pratique - la balance bénéfice risque est-elle favorable ?
58Liens Internet
- www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique
- www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop
- http//www.cche.net/CHE/home.asp
- http//www.bmj.com/collections/read.shtml
- How to read a paper