Section two

1

Trastornos de los lípidos en personas infectadas
por el VIH
Carl J. Fichtenbaum, MDProfesor de Medicina
ClínicaUniversity of Cincinnati College of
Medicine
The International AIDS SocietyUSA
2
Caso clínico 1

• Hombre de 34 años, acude por 1a. vez
• Diagnóstico de infección por VIH hace 1 mes
• Sin tratamiento previo
• Sin otros problemas médicos
• Tabaquismo positivo, 1 cajetilla diaria por 17
  años
• Antecedentes familiares padre, infarto del
  miocardio a los 53 años

3
Qué estudios diagnósticos haría ud.?

• Además de las pruebas habituales de VIH, ud.
  sugiere
• Lípidos y glucosa en ayuno
• Lípidos y glucosa a cualquier hora
• Lípidos y glucosa en ayuno y análisis de orina
• Lípidos y glucosa a cualquier hora y análisis de
  orina
• Lípidos y glucosa a cualquier hora, análisis de
  orina y Proteína C Reactiva de alta sensibilidad
  (PCR-as)
• Lípidos y glucosa en ayuno, análisis de orina y
  PCR-as
• Ninguno de los anteriores

4
Argumentación para la mejor respuesta

• Lípidos y glucosa en ayuno vs. lípidos y glucosa
  a cualquier hora
• El ayuno es preferible, pero no obligatorio
• Sin ayuno, puede usarse colesterol no de HDL
• Se requiere la glucosa en ayuno para interpretar
• Agregar el análisis de orina
• Permite evaluar glucosuria y proteinuria
• Agregar PCR-as
• La proteína C reactiva de alta sensibilidad no
  contribuye mucho a evaluar el riesgo en el VIH no
  tratado

5
Cuál sería su riesgo cardiovascular?

• Con presión arterial de 137/82 mmHg y lípidos al
  inicio CT 187 LDL 103 TG-252 HDL 34.
• 3
• 5
• 7
• 9
• 11

6
Estimación del riesgo y normas de ATP III

• Escala de riesgo cardiovascular de Framingham
• http//www.nhlbi.nih.gov/health/prof/other/index.h
  tm
• Usa los siguientes factores
• Edad
• Sexo
• Colesterol total
• Tabaquismo
• HDL
• Presión arterial sistólica

7
Los factores convencionales son los que más
contribuyen a la cardiopatía coronaria (CC) en la
población con VIH
Inactividad, dieta
Tabaquismo
-
-
?
Naranja modificables Verde no modificables
Diabetes
Síndrome metabólico
8
El caso continúa...

• Su paciente regresa para hablar de tratamiento
  antirretroviral
• Usted sugiere que deje de fumar
• Usted recomienda tratamiento antirretroviral
• Su genotipo del VIH revela virus de tipo
  "silvestre"
• Carga viral 120,000 copias/ml
• Cuenta de linfocitos CD4 257 células/mm3

9
Qué recomendaría usted para este paciente?

• d4T 3TC efavirenz
• d4T 3TC nevirapina
• Tenofovir/FTC (cdf) efavirenz
• Tenofovir/FTC (cdf) atazanavir ritonavir
• Abacavir/3TC (cdf) efavirenz
• Tenofovir/FTC (cdf) lopinavir/ritonavir
• ZDV/3TC (cdf) atazanavir
• ZDV/3TC (cdf) efavirenz
• Otra cosa

cdf combinación en dosis fijas
10
Efectos de los antirretroviralessobre los lípidos

• Los IPs, los INNTR y los INTR tienen efectos
  sobre los lípidos
• A la fecha, no están claros los cambios con los
  inhibidores de la entrada ni con los inhibidores
  de la integrasa
• Los efectos suelen ser específicos de cada
  fármaco, no de la clase
• La elección del tratamiento inicial intenta
  reducir el riesgo de dislipidemia aterógena

11
Jerarquía de riesgo de dislipidemia

• d4T 3TC efavirenz
• d4T 3TC nevirapina
• Tenofovir/FTC (cdf) efavirenz
• Tenofovir/FTC (cdf) atazanavir ritonavir
• Abacavir/3TC (cdf) efavirenz
• Tenofovir/FTC (cdf) lopinavir/ritonavir
• ZDV/3TC (cdf) atazanavir
• ZDV/3TC (cdf) efavirenz

cdf combinación en dosis fijas
12
Efectos metabólicos del ritonavir en dosis bajas
en voluntarios sanos (VIH-)
RTV 100 mg x 2 x 14 días Desimpregnación 7 días
LPV/r x 14 días
Shafran SD, y cols. HIV Med. 20056421-425.
13
Y dos años después...

• El paciente está bien con TDF/FTC/EFZ y aún fuma
• Usted observa lo siguiente pese a la dieta
  ejercicio
• CT 245 LDL 162 HDL 42 TG 203.
• Cifras pre-TARAA
• CT 187 LDL 103 HDL 34 TG 252.
• La presión arterial es de 136/86 mmHg
• El riesgo según Framingham es de 10, con dos
  factores de riesgo (antecedente familiar, fumador)

14
Qué recomienda usted?

• Atorvastatina, 20 mg diarios
• Simvastatina, 40 mg diarios
• Rosuvastatina, 10 mg diarios
• Pravastatina, 40 mg diarios
• Fenofibrato, 145 mg diarios
• Gemfibrozil, 600 mg 2 veces al día
• Otra cosa

15
Metas de C-LDL y cifras para cambios de vida
terapéuticos y farmacoterapia en diferentes
categorías de riesgo
CC cardiopatía coronaria
16
Comparación de las metas de colesterolde LDL y
colesterol no de HDL para tres categorías de
riesgo
Meta de colesterolde LDL (mg/dl)
Categoría de riesgo
Meta de colesterolno de HDL (mg/dl)
lt100
CC y equivalente de riesgo de CC (riesgo a 10
años de CC gt20)
lt130
lt130
Varios factores de riesgo (? 2) y riesgo a 10
años lt 20
lt160
lt160
01 factor de riesgo
lt190
C no de HDL (fracción aterógena de los lípidos)
CT HDL
CC cardiopatía coronaria
17
Opciones de tratamiento hipolipemiante

• Atorvastatina, 20 mg diarios
• Simvastatina, 40 mg diarios
• Rosuvastatina, 10 mg diarios
• Pravastatina, 40 mg diarios
• Fenofibrato, 145 mg diarios
• Gemfibrozil, 600 mg 2 veces al día

18
Algunos estudios de estatinas en el VIH
1.Moyle y cols. AIDS, 2001151503-8. 2. Henry y
cols. Lancet, 1998352 1031-32. 3. Calza y cols.
AIDS 200317851-9. 4. Aberg y cols. AIDS Res
Hum Retroviruses, 2005 21757-67. 5. Calza y
cols. AIDS 2005191051-8. 6. Hurliman y cols.
Heart, 2006 92 110-12. 7. Palacios y cols.
JAIDS, 200230536-7. 8. Calza y cols., AIDS
2005191103-5.
19
Algunos estudios de fibratos en el VIH
1. Badiou. Atherosclerosis, 2004172273-9. 2.
Henry. Lancet, 1998352 1031-32. 3. Calza. AIDS
200317851-9. 4. Calza. AIDS, 2005 191051-8.
5. Caramelli. Braz J Infect Dis, 20015332-8. 6.
Miller. AIDS 2002162195-2200.
20
Resumen

• Evaluar el riesgo cardiovascular y los lípidos
• Interrogar sobre dolor en el pecho
• Fomentar hábitos saludables, reducción de riesgo
• Elegir los antirretrovirales para minimizar el
  riesgo
• Tratamiento hipolipemiante según normas del NCEP
• Vigilar las interacciones medicamentosas
• Referir a un especialista en lípidos si es
  necesario
• 1 mg/dl ? en LDL aumento de 1 en el riesgo
  cardiovascular
• 1 mg/dl ? en HDL ? el riesgo cardiovascular 2 en
  los hombres y 3 en las mujeres

21
Caso clínico 2

• Hombre de 44 años, VIH desde1993 enviado por
  médico general
• Fracaso virológico con IPs, INTRs e INNTRs
• Genotipo/fenotipo muestra VIH multirresistente a
  las 3 clases
• Nuevo esquema hace 1 año T20, d4T, TDF, LPV/r
• Respondió con ? linfocitos CD4 / ? carga viral
• También con dapsona reemplazo con testosterona
• Refiere adelgazamiento y pérdida de grasa

22
(No Transcript)
23
Qué estudios serían apropiados?

• 1. Glucosa en ayuno y niveles de insulina
• 2. Glucosa en ayuno, lípidos y niveles de ácido
  láctico
• 3. Glucosa en ayuno, lípidos
• 4. DEXA /- TC, análisis en ayuno
• 5. DEXA /- TC, análisis en ayuno y niveles de
  testosterona

DEXA absorciometría de rayos X de energía
doble CT tomografía computarizada
24
Resultados de laboratorio

• Niveles de lípidos en ayuno
• Colesterol 240
• TG 351
• LDL 166
• HDL 29
• Glucosa en ayuno 121 mg/dl
• Ácido láctico 1.9 mmol/l

25
Cuál es la explicación más probable para la
lipoatrofia de este paciente?

• 1. INTRs e IPs
• 2. INTRs, IPs e infección crónica por el VIH
• 3. INTRs, IPs, infección crónica por el VIH y
  testosterona
• 4. INTRs, IPs y testosterona

26
Explicación de la mejor respuesta

• INTRs, IPs e infección crónica por el VIH
• Todos intervienen en la patogenia
• Testosterona
• La testosterona aumenta la masa corporal magra
• No se ha demostrado que empeore la lipoatrofia

27
Qué recomendaría usted?

• 1. Seguir el tratamiento ofrecer cirugía
  plástica
• 2. Suspender los INTRs, agregar INNTR ofrecer
  cirugía plástica
• 3. Seguir el tratamiento y agregar pioglitazona
• 4. Seguir el tratamiento y agregar hormona de
  crecimiento
• 5. Seguir el tratamiento y agregar pravastatina
• 6. Seguir el tratamiento y agregar suplementos de
  uridina
• 7. Otra cosa

28
Respuestas

• No hay un tratamiento definitivo para la
  lipoatrofia
• No se conoce bien su patogenia
• Se recomienda eliminar el "agente causal"
• No hay un tratamiento definitivo para la
  lipohipertrofia
• Hormona de crecimiento (HC) o liberadores de HC
• Testosterona
• Metformina
• Glitizonas
• Cirugía plástica
• Cambiar o suspender el tratamiento antirretroviral

29
Patogenia GS 903 y GS 934 con efecto diferencial
de los INTRs sobre la grasa total en extremidades
Estudio 903
Estudio 934
TDF 3TC EFV
TDF FTC EFV
d4T 3TC EFV
ZDV/3TC EFV
10
12
9
8.6
7.9
8
10
7
8
8
8
7.4
6
Media de grasa en extremidades (kg)
5.0
Grasa total en extremidades (kg)
5
6
6
6
4.5
5.5


6.0
4
4
4
4
3
P .01
P .034
2
P lt .001
2
2
2
1
P .001
0
0
0
0
48
96
144
48
96
0
Semana
Semana
n 128 115 n 134 117
n 51 49 n 49 44
Gallant JE y cols. JAMA. 2004292191-201. Pozniak
AL y cols. J Acquir Immun Defic Syndr. 2006 Epub.
30
Patogenia de la lipodistrofia por VIH
Inhibidores de proteasa
Datos de estudios prospectivos aleatorizados
Grasa en extremidades ( cambio respecto al
inicio)
Semana
Semana
Dubé y cols., AIDS 2003
31
Mediana del cambio respecto al inicio en grasa de
las extremidades a las 96 semanas en ACTG A5142
La grasa del tronco aumentó 12-16 y no fue
diferente entre los grupos aleatorizados (Pgt0.05)
18
Mediana del cambio en grasa de las extremidades
()
Valores de P a la semana 96 LPV/rEFV vs LPV
0.013 LPV/rEFV vs EFV lt0.001 LPV/r vs EFV 0.007
9.8
1.4
EFV 188 171 LPV/r 191 166 LPV/r
EFV 197 173
Haubrich R y cols. 14th CROI. 2007 Los Angeles,
Calif., EE.UU. Resumen 38.
32
Estudio MITOX variación en la grasa de las
extremidades al cambiar d4T o ZDV por ABC
2.0
ZDV/d4T únicamente
ABC
ABC desde la sem 24
1.5
1.0
Cambio medio en grasa de las extremidades
respecto al inicio (kg)
0.5
0
-0.5
-1.0
0
24
48
72
104
Semanas
No. pacientes ABC ABC desde la sem 24 ZDV/d4T
únicamente
47 23 29
42 23 25
35 15 22
33 19 19
28 13 18
Martin A y cols. AIDS. 2004181029-1036.
33
Sculptra (PLA)Un caso de tratamiento
Inicio
10 meses después de6 tratamientos
From CJ Fichtenbaum, MD, at Simposio Interactivo
sobre el VIH, Terapia Antirretroviral,
Complicaciones, Coinfeciones, IAS-USA.
34
Lipoatrofia
Tiazolidinadionas pioglitazona (PGZ)

• Los pacientes no percibieron una mejora global en
  su lipoatrofia
• Sin cambios significativos en TAS ni TAV en la TC
  a nivel de L4

TAS tejido adiposo subcutáneo TAV tejido
adiposo visceral (intraabdominal) TC
tomografía computarizada
Slama y cols., CROI 2006
35
Efecto de la pravastatina sobre los lípidos y la
grasa de las extremidades

• 33 hombres infectados por VIH, aleatorizados a 40
  mg de pravastatina o placebo, después de 4
  semanas de asesoría dietética

Mallon P y cols. Lipodystrophy Workshop 2005.
Resumen 23.
Mallon y cols., AIDS 2006
From CJ Fichtenbaum, MD, at Simposio Interactivo
sobre el VIH, Terapia Antirretroviral,
Complicaciones, Coinfeciones, IAS-USA.
36
Administración de uridina para la lipoatrofia
Placebo
Suplemento de uridina
Plt0.05
Plt0.01
300
2000
1918
1600
200
205
1200
Media de cambio del inicio a los 3 meses (g)
100
Media de cambio del inicio a los 3 meses (cm3)
800
534
0
350
-81
400
111
119
239
-100
0
Grasa debrazo
Grasa depierna
Grasa total del cuerpo
Grasa intraabdominal
-200
Plt0.05 especto al inicio
Sutinen J y cols. Lipodystrophy Workshop 2005.
Resumen 7.
From CJ Fichtenbaum, MD, at Simposio Interactivo
sobre el VIH, Terapia Antirretroviral,
Complicaciones, Coinfeciones, IAS-USA.
37
Caso clínico 3

• Mujer de 31 años, diagnóstico de infección por
  VIH en 1998
• CD4 en el mínimo lt 50. Tratamiento previo d4T,
  3TC, IDV y d4T, ddI, APV
• En 2001 tenía linfocitos CD4 1097 carga viral
  45,000
• Inicia CBVLPV/r en octubre de 2001
• Dos semanas después presenta náusea, vómito y
  dolor abdominal inespecífico. A la exploración
  debilidad de Ms Is con reflejos ausentes.

38
Resultados de laboratorio y gabinete

• Análisis de laboratorio
• Hemoglobina 13.5 plaquetas 242,000
• Na 136 K 3.4 Cl 99 HC03 17 DA 23
  NUS 4 Cr 0.7
• AST 95 ALT 57 fosfatasa alcalina 46
  amilasa 99 lipasa 132
• TC múltiples zonas hipodensas en hígado y bazo

DA desequilibrio aniónico (anion gap) NUS
nitrógeno ureico en sangre Cr creatinina
39
Cuál es el diagnóstico más probable?

• 1. Pancreatitis
• 2. Intolerancia a los antirretrovirales
• 3. Intolerancia medicamentosa y neuropatía
  periférica
• 4. Acidosis láctica
• 5. Infección oportunista
• 6. Ingestión de alguna toxina, como etilenglicol
• 7. Esteatohepatitis no alcohólica

40
Qué tratamiento daría usted?

• 1. Suspender los antirretrovirales tratamiento
  de apoyo
• 2. Suspender los antirretrovirales tratamiento
  de apoyo L-carnitina complejo vitamínico B
• 3. Suspender el CBV agregar TDF3TC tratamiento
  de apoyo L-carnitina complejo vitamínico B
• 4. Consultar al doctor Del Río, un médico experto
  en VIH

41
El caso continúa...

• Se suspende el tratamiento antirretroviral.
• Tratamiento con L-carnitina, tiamina y
  riboflavina.
• Lentamente, en el curso de 2 meses, el nivel de
  ácido láctico se normaliza.
• Después de la fisioterapia, la paciente se
  recupera en el curso de un año.
• CD4 317 / 22 carga viral 105,000
• Ácido láctico 2.9

42
Qué haría usted después?

• 1. Iniciar TDF/FTC/EFV (combinación en dosis
  fijas)
• 2. Seguir sin tratamiento
• 3. Iniciar EFV o NVP más LPV/r
• 4. Iniciar ABC/3TC (combinación en dosis fijas)
  más LPV/r
• 5. Iniciar ABC/3TC (combinación en dosis fijas)
  más EFV

43
Explicación de las respuestas

• Seguir sin tratamiento
• El estudio SMART nos convence de que es una mala
  idea
• Iniciar EFV o NVP más LPV/r
• Puede ser la elección óptima, pero OJO a la NVP
  con ?CD4
• Iniciar INTRs más IP o INNTR
• ABC/3TC (combinación en dosis fijas) más LPV/r
• ABC/3TC (combinación en dosis fijas) más EFV
• TDF/FTC/EFV (combinación en dosis fijas)

44
Acidosis láctica

• Cuadro clínico
• Náusea, vómito, dolor abdominal, acidosis e
  insuficiencia hepática
• Se relaciona con todos los INTRs
• Puede ser más probable con didesoxinucleósidos
• Características de laboratorio
• Desequilibrio aniónico (anion gap) elevado,
  bicarbonato sérico bajo
• Ácido láctico elevado
• Lo que usted debe recordar un alto grado de
  sospecha

45
Revisión sistemática de la acidosis láctica
Arenas-Pinto A y cols. Sex Trans Dis,
200379340-4.
46
Nucleósidos y función mitocondrial

• Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
  reversa (INTR)
• Inhiben la polimerasa ? del ADN mitocondrial
• Los trifosfatos compiten y ocasionan terminación
  de las cadenas de ADN que están elongándose
• Otros efectos tóxicos de los INTR
• Anemia, neutropenia
• Esteatohepatitis no alcohólica
• Pancreatitis
• Neuropatía periférica
• Miopatía y cardiomiopatía
• Acidosis láctica
• Retinopatía
• Lipoatrofia

47
Inhibición de la polimerasa gamma
1/(Ki/Km)
Martin y cols. AAC, 1994382743-9. Daluge y
cols. AAC, 1997411082-93.
48
Razón ADN mitocondrial/ADN nuclear en células
sanguíneas periféricas
Cote HFC y cols. NEJM, 2002346811-20.
From CJ Fichtenbaum, MD, at Simposio Interactivo
sobre el VIH, Terapia Antirretroviral,
Complicaciones, Coinfeciones, IAS-USA.
49
Tratamiento de la acidosis láctica

• Recomendaciones anecdóticas - no hay estudios
  aleatorizados
• Medidas de sostén
• Reexposición a nucleósidos/nucleótidos?
• Tratamiento coadyuvante en reportes de casos (?)
• Riboflavina (vitamina B2), 50 mg diarios
• Tiamina (vitamina B1), 100 mg diarios
• Levocarnitina, 330 mg c/8 h o una carga IV de 50
  mg/kg y 300 mg/kg/día fraccionados c/6h.

50
Caso clínico 4

• Hombre de 45 años, VIH desde1996
• Tuvo retinitis por CMV
• Fumador, con antecedentes familiares de infarto
  del miocardio a edad temprana
• Recibe ZDV/3TC (combinación en dosis fijas)
  indinavir (no acepta cambiarlo)
• VIH indetectable durante 8 años
• Presenta molestia en el pecho durante su trabajo
  como mesero

51
Qué debe usted hacer?

• 1. Hospitalizarlo de inmediato para evaluación
• 2. Ordenar una arteriografía coronaria
• 3. Ordenar un ECG de esfuerzo
• 4. Ordenar un ECG de esfuerzo con gammagrafía de
  perfusión
• 5. Prescribir nitroglicerina cuando haya dolor
  si funciona, pasar a la opción 4"
• 6. Otra cosa

52
El caso continúa...

• El paciente tiene una prueba de esfuerzo positiva
  con defecto anterior
• Una angiografía coronaria de urgencia muestra
  lesión de la arteria coronaria izquierda
• El paciente se somete a derivación de urgencia

53
Qué tratamiento debe recibir el paciente ahora?

• 1. Cambiar el tratamiento por TDF/FTC/EFV (cdf)
• 2. Cambiar el tratamiento por TDF/FTC (cdf)
  ATV/r
• 3. Dejar el tratamiento y agregar una estatina
• 4. Cambiar el tratamiento por 1" o 2"
  estatina, bloqueador beta
• 5. Cambiar el tratamiento por 1" o 2"
  estatina, bloqueador beta, aspirina
• 6. Dejar el tratamiento agregar estatina,
  bloqueador beta, aspirina
• 7. Otra cosa

cdf combinación en dosis fijas
54
Los estudios de riesgo CV en pacientes con VIH
sometidos a TARAA son inconsistentes
7. Rickerts V, Eur J Med Res. 2000532933 8.
Lichtenstein K, 13th CROI, Denver 2006, 735 9.
El-Sadr W y cols. 13th CROI, Denver 2006, 106LB
1. Bozzette SA, New Eng J Med. 200334870210 2.
Friis-Møller N, NEJM. 2003 349 1993-2003. 3.
Klein D,13th CROI, Denver 2006, 737 4. Currier
JS, JAIDS. 20033350612
4. Currier JS, JAIDS. 20033350612 5.
Mary-Krause M, AIDS. 200321247986 6. Moore RD,
10th CROI, Boston 2003, 132
From CJ Fichtenbaum, MD, at Simposio Interactivo
sobre el VIH, Terapia Antirretroviral,
Complicaciones, Coinfeciones, IAS-USA.
55
Tratamiento óptimo de la coronariopatía

• Lo mejor es la prevención primaria
• Dejar de fumar
• Controlar la presión arterial
• Dieta y ejercicio
• Tratamiento hipolipemiante
• Optimizar el tratamiento antirretroviral
• El tratamiento secundario comprende
• Bloqueadores beta, aspirina
• Estatinas para bajar el C-LDL a 70 mg/dl o menos
• Reducir los factores de riesgo
• Vigilar las interacciones medicamentosas

56
ACTG A5047- RTVSQV en VIH negativos
3000
??3059
Fichtenbaum CJ y cols. AIDS 200216 569-77.
57
Efectos reducidos de los hipolipemiantes
Efavirenz y estatinas1
Lopinavir/ritonavir y rosuvastatina2
1Gerber JG y cols. JAIDS 2005 39 307-12 2Hoody
DW y cols. 14th CROI, 2007 Resumen 564.
58
Resumen de las interacciones medicamentosas

• Los IP ? ? el ABC de simvastatina, lovastatina
• Contraindicados
• Los IP ? el ABC de atorvastatina
• Deben usarse con precaución
• Los IP ? el ABC de pravastatina
• Puede ser necesario aumentar la dosis
• Los INNTRs ? el ABC de simvastatina,
  atorvastatina, pravastatina
• Puede ser necesario aumentar la dosis
• Lopinavir/ritonavir ? el ABC pero ? el efecto de
  la rosuvastatina
• Puede ser necesario aumentar la dosis

ABC área bajo la curva de concentración/tiempo