Tadalafilo

1
La nueva alternativa para el tratamiento de la
disfunción eréctil CialisR (Tadalafilo)
2
Mecanismo de AcciónInhibición PDE5
Estímulo Sexual
Célula Endotelial
Nervio Cavernoso
Célula de Músculo Liso
OxídoNitrico
cGMP-proteínkinasa específica
Disminución Ca2
Guanilato ciclasa
cGMP
GTP
PDE5
Relajación músculo liso y Erección
K
5'GMP
Tadalafilo
Ca2
3
Estructura de los Inhibidores PDE5
Sildenafilo
Tadalafilo
Vardenafilo
4
Selectividad Relativa de Inhibidores de PDE5
Razón de Selectividad vs PDE5 Familia y
Gen Tadalafilo Sildenafilo
Vardenafilo PDE1 a 20,000 290
630 b 21,000 1100
5000 c 11,000 110
460 PDE2 a 49,000 19,000 72,000
PDE3 a 38,000 12,000
7700 b 18,000 17,000 15,000 PDE4
a 30,000 6000 46,000
b 22,000 5800 33,000
c 23,000 5200 34,000
d 13,000 3600 16,000 PDE6
780 6.8 2.9
Data on file, Lilly ICOS LLC.
5
Selectividad Relativa de Inhibidores de PDE5
(cont..)
Razón de Selectividad vs PDE5 Familia y
Gen tadalafilo Sildenafilo
Vardenafilo PDE7 a 47,000 22,000 200,00
0 PDE8 a 30,000 19,000 310,000 PD
E9 a 19,000 540 3600 PDE10
a 9000 3100 12,000 PDE11 a
14 1500 640
Data on file, Lilly ICOS LLC.
6
Parámetros Farmacocinéticos/ Farmacodinámicos
Parámetros
Media Geométrica
tmax (h)
2.0
Cmax (µg/L)
378
t1/2 (h)
17.5
CL/F (L/h)
2.48
Vz/F (L)
62.6

• Tadalafilo se absorbe rápidamente, con
  aclaramiento hepático bajo, y se distribuye en
  los tejidos
• No evidencia de interferencia de alimento o
  alcohol en la farmacocinética de tadalafilo
• No interacción significativa con fármacos antiHTA

tmax time to maximum concentration Cmax
concentration at peak plasma levels t1/2
half-life CL/F total body clearance, CL
clearance, F flow rate Vz/F volume of
distribution.
7
Farmacocinética de Inhibidores de PDE5
Sildenafilo, Tadalafilo y Vardenafilo

• Parametro 1Sildenafilo 2Tadalafilo
  3Vardenafilo
• Tmax (h) 1,16 0,99 2,0 0,66
  (0,250-3,0)
• T1/2 (h) 3,82 0,84 17,5 3,94
  1,31
• Cmax (ng/ml) 327 236 378 20,9
  1,83
• AUC(ngxh/ml) 1963 859 8086 (?gh/l) 74,5
  1,82(?gh/l)

1 Viagra Product Monograph 2 Ferguson Lilly/ICOS
Symposium 2001 3 Klotz, World J Urol 2001
8
Efecto del Alimento y el Tiempo sobre la
Farmacocinética de tadalafilo
Ayuno
Concentración Plasmática de tadalafilo (?g/L)
Alimento
Tiempo Post-Administración (hrs.)

• El consumo de alimento no alteró el ritmo y la
  capacidad de absorción de tadalafilo
• No se presentó efecto clínico significativo sobre
  el horario de dosificación (mañana vs noche)
  sobre la exposición sistémica al tadalafilo

Patterson B et al. Poster presentado en ESSIR,
2001.
9
Efecto del Alcohol sobre la Farmacocinética de
tadalafilo

• El consumo de alcohol no presentó ningún efecto
  en las concentraciones plasmáticas de tadalafilo
• tadalafilo no influenció cambios en la presión
  arterial inducidas por el alcohol

10
Tadalafiloeficacia
11
Calificaciones Absolutas del Dominio de Función
Eréctil del IIFE al Final
30
Calificaciones Medias del Dominio de Función
Eréctil del IIFE
P 0.011. P lt0.001. IIFE Calificación
del Dominio de Función Eréctil (suma de las
preguntas del IIFE 1-5 y 15), Todos los
pacientes aleatorizados (basado en 5 estudios
Fase 3). Data on file, Lilly ICOS LLC.
12
Porcentaje de pacientes que mejoraron sus
erecciones al final del tratamiento
100
81
90
67
80
Pacientes conRespuestaPositiva a laPreguntade
EvaluaciónGlobal ()
70
50
60
42
50
35
40
30
20
10
0
Placebo
5 mg
20 mg
2.5 mg
10 mg
tadalafilo Grupo de Tratamiento
P 0.044. P lt0.001. Respuestas
positivas a la pregunta El tratamiento que ha
tomado mejoró sus erecciones? Basado en 4
estudios Fase 3. Data on file, Lilly ICOS LLC.
13
Porcentaje de Pacientes con Función Eréctil
Normal al Final del Tratamiento
100
90
Pacientes conCalificaciones de Función
Eréctil Normal ()
80
59
70
60
40
50
40
23
21
30
11
20
10
0
2.5 mg
20 mg
Placebo
5 mg
10 mg
tadalafilo Grupo de Tratamiento
P 0.003. P lt0.001. Normal definido
como Calificacion del Dominio de Función Eréctil
del IIFE ?26. IIFE Calificación del Dominio
de Función Eréctil (suma de las preguntas del
IIFE 1-5 y 15), LOCF. Todos los pacientes
aleatorizados (basado en 5 estudios Fase
3). Data on file, Lilly ICOS LLC.
14
Porcentaje Medio de Intentos de Coito
Satisfactorios
100
90
75
80
61
70
Porcentaje Medio de Intentos Exitosos
60
42
36
50
32
40
30
20
10
0
2.5 mg
Placebo
5 mg
20 mg
10 mg
tadalafilo Grupo de Tratamiento
P 0.003. P lt0.001. SEP Pregunta 3 Su
erección duró lo suficiente para tener un coito
exitoso? Todos los pacientes aleatorizados
(basado en 5 estudios Fase 3). Data on file,
Lilly ICOS LLC.
15
Efficacy Studies in Special PopulationsPatients
With Diabetes
16
IIEF Erectile Function Domain Scores at
Endpoint
Normal
21
19
Mild
17
IIEFErectile FunctionDomain Scores
13
12
Moderate
Severe
5 mg
20 mg
Placebo
2.5 mg
10 mg
Tadalafil Treatment Group
P lt0.05 vs placebo. P lt0.001 vs
placebo. IIEF Erectile Function domain score
(the sum of scores to IIEF Questions 15 and
15). Patients with diabetes in 5 phase 3
studies (n 235). Not all doses included in all
studies. Data on file, Lilly ICOS LLC.
17
Acontecimientos Adversos comunicados por ?2 de
los pacientes tratados con Tadalafilo

• AAs leves o moderados, transitorios y atenuándose
  con la dosificación
• Ninguna evidencia de que la t1/2 haya influido en
  la duración o incidencia de AAs
• tasa de abandono por AAs baja y sin diferencias
  significativas frente a placebo (1.7 vs 1.1)
• Ninguna alteración de laboratorio
• clínicamente significativa atribuible a
• Tadalafilo

18
La incidencia de AAs relacionados con el
tratamiento disminuyeron con la dosificación
continuada Cefalea
12
10.7
10
9.2
Porcentajede pacientesque comunicaronCefalea
8
5.6
6
4
2
0
Sem 4
Sem 8
Sem 12
Basado en 5 estudios fase 3.Data on file, Lilly
ICOS LLC.
19
Percentage of Cardiovascular AEs in Phase 3
Clinical Trials
Event
Tadalafil(2.5-20 mg)(N 804)
Placebo (N 308)
2.9
2.3
Dizziness
1.1
2.0
Hypertension
0.1
0.7
Syncope

• The incidence of cardiovascular AEs was low and
  tadalafil was not associated with a significant
  increase in these AEs compared with placebo

All treatment-emergent AEs that occurred in at
least 0.5 of patients while on either placebo or
tadalafil treatment. None statistically
significant. Based on 5 phase 3 studies. Not
all doses included in all studies.Data on file,
Lilly ICOS LLC.
20
Seguridad cardiovascular

• No efecto clínicamente significativo sobre TA
• No interacción significativa con fármacos antiHTA
• Hasta la fecha, la incidencia de síncope es baja,
  y menor que en el grupo de placebo
• Incidencia de IAM y mortalidad atribuible a
  cardiopatía no supera la esperable en una
  población de similares características

21
TadalafiloPeríodo de respuesta
22
Tadalafilo aumentó el porcentaje de pacientes
capaces de conseguir una erección 24 h tras la
dosis (estudio con Rigiscan)
Porcentaje de pacientes con Respuesta 24
horas tras la dosis
59
7
P 0.001.La respuesta se define como una
erección de 55 de rigidez durante 3 minutos.
23
Porcentaje de pacientes con erecciones exitosas
en 30 minutos tras Tadalafilo 20 mg (estudio en
casa)
52
Porcentaje de pacientes con Erección exitosa en
30 min. tras la dosis
32
Tiempo (minutos)

• Se observó una respuesta estadísticamente
  significativa a 20 mg en 16 minutos tras la dosis

Definido como una erección suficientemente
rígida para la penetración vaginal (a juicio del
paciente) que resultó en un coito exitoso
(Pregunta 3 del SEP).
24
Estudio específico Período de RespuestaEficacia
de tadalafilo (SEP3) a 24 y 36 horas
100
Placebo (n173) tadalafilo (n175)
90
80
Porcentaje de Intentosde coito satisfactorios
60
70
57
60
50
40
31
30
30
20
10
0
24 Horas
36 Horas
(?20 y lt30 horas)
(?30 y lt48 horas)
P lt 0.001. Porcentaje de intentos de realción
exitosa de acuerdo al SEP-3
25
Estudio específico Período de RespuestaPenetrac
ión Exitosa
Placebo (n173) tadalafilo (n175)
100
90
76
73
80
Porcentaje de IntentosResultando Penetración
Exitosa
70
60
48
49
50
40
30
20
10
0
24 Horas
36 Horas
(?20 y lt30 horas)
(?30 y lt48 horas)
P lt 0.001. Porcentaje de intentos de
penetración exitosa. SEP-2
26
Porcentaje tentativas de coito satisfactorias en
función del tiempo
100
90
80
80
77
80
Porcentaje tentativas de coito satisfactorias
71
70
59
60
50
40
30
20
10
0
?30 Min
gt30 Min ?2 Hrs
gt2 Hrs ?4 Hrs
gt4 Hrs ?12 Hrs
gt12 Hrs ?24 Hrs
los pacientes comunicaron 80 éxito en
tentativas de coito realizadas entre 22 y 24
horas tras la dosis
SEP 3 duró la erección lo suficiente como
para lograr un coito satisfactorio? todos los
pacientes reclutados. Basado en 3 estudios de
fase 3 con admisnistración a demanda.
27
Conclusiones
1.-Disfrutar relación sexual con menos
planificación 2.-Mayor libertad para elegir el
momento adecuado 3.- Erección no la produce el
fármaco sino pareja