Hipolipemici

1
Hipolipemici
2
LIPOPROTEINI

• Lipoproteini plazme su sfericne cestice sa
  hidrofobnim jezgrom u kome se nalaze trigliceridi
  i holesteril-estri
• Oko jezgra se nalaze fosfolipidi i
  neesterifikovan holesterol
• Za ove cestice su nekovalentnim vezama vezani
  specificni proteini (apoliprotein)

3
Lipoproteins
4
LIPOPROTEINI

• Po fizicko-hemijskim karakteristikama
  lipoproteini se dijele na grupe
• Hilomikroni
• Lipoproteini vrlo niske gustine (VLDL)
• Lipoproteini niske gustine (LDL)
• Lp(a) lipoprotein
• Lipoproteini visoke gustine (HDL)

5
Hilomikroni

• Najveci lipoproteini
• Nastaju u crijevima
• nose trigliceride iz unesene hrane
• Hidrolizuju se u ekstrahepat. tkivima pod
  dejstvom sistema lipoproteinske lipaze
• Ostatke hilomikrona preuzimaju cel. jetre gdje
  se holesteril estri hidrolizuju, holesterol se
  izlucuje u žuc, ili oksidiše do žucnih kis.

6
Lipoproteini vrlo niske gustine (VLDL)

• Izlucuju se iz jetre
• glavni su nosioci triglic. sintetisanih u jetri
  prema perif.tkivima
• Hidrolizuju se pod dejstvom lipoproteinske lipaze
• Jednim dijelom nastaje LDL, koji u svom jezgru
  sadrži holesteril estre

7
Lipoproteini niske gustine (LDL)

• Katabolizuju se u hepatocitima procesom
  adsorptivne endocitoze posredstvom
  visokospecificnih receptora za koje se LDL vezuje
  velikim afinitetom
• Holesteril estri se hidrolizuju do holesterola

8
Lp(a) lipoprotein

• Nastaje iz LDL
• Nivo u serumu od 0 do 200mg/dl, zavisno od
  genetskih faktora
• Nalazi se u ateroskleroticnim plocama i može
  doprinijeti razvoju koronarne bolesti

9
Lipoproteini visoke gustine (HDL)

• Izlucuju se iz jetre
• Nastaju u toku katabolizovanja hilomikrona
• Bitna uloga HDL je da transportuje višak
  holesterola iz perifernih tkiva i da prenosi
  holesterol u srž nadbubrežne žlijezde za sintezu
  kortikoster.

10
Relationship Between LDL-C and HDL-C Levels and
CHD Risk
Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH
Publication No. 01-3670. 2001. http//hin.nhlbi.ni
h.gov/ncep_slds/menu.htm
11
Inhibitori HMG-CoA reduktaze STATINI

• Inhibitori b-hidroksi-b-metilglutaril koenzim A
  reduktaze (HMG-CoA reduktaze)
• Usporavaju biosintezu holesterola
• Povecavaju broj LDL receptora sa visokim
  afinitetom gt povecava se brzina katabolizma LDL gt
  sniženje LDL i triglicerida i povišenje HDL

12
Nelipidska (pleiotropna) dejstva statina

• poboljšanje funkcije vaskularnog endotela,
• inhibicija proliferacije celija zida arterije i
  indukcija procesa apoptoze,
• antiinflamatorno dejstvo,
• antioksidativno djelovanje, odnosno smanjenje
  osjetljivosti LDL cestica prema slobodnim
  radikalima,
• inhibicija agregacije trombocita i snižavanje
  nivoa fibrinogena

13
(No Transcript)
14
CRESTOR X-Ray kristalografijaKompleks
astatin-HMG-CoA reduktaza
Veci broj aktivnih veza na molekuli rozuvastatina
omogucava potentniju inhibiciju HMG-CoA reduktaze
u poredenju sa drugim statinima
15
Mehanizam djelovanja inhibotora HMG-CoA
reduktaze
16
(No Transcript)
17
Rosuvastatin je hidrofilni statin- šta to znaci?

• Statini koji su relativno lipofilni imaju
  tedenciju lakšeg prolaza kroz celijske membrane
  od onih koji su više hidrofilni.
• Više lipofilni statini (atorvastatin,
  simvastatin) su topivi u mastima te lakše
  prolaze kroz celijske membrane sprjecavajuci
  sintezu holesterola u širokom rasponu celija
  (ne-jetrene celije)
• Rosuvastatin je relativno hidrofilan i ima visok
  stepen selektivnosti za celije jetre u poredenju
  sa ne-jetrnim celijama
• Selektivnost za jetrene celije može predvidjeti
  klinicku koristi u tretmanu dislipidemije, cime
  se smanjuje potencijal za neželjenje efekte

18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
Porodice citohroma
 
Podgrupe Broj enzima ukljucenih u metabolizam kod ljudi
13 CYP porodica CYP 1, 2, 3
22 podporodice CYP 1A, 2C, 2D, 2E
gt 60 specificnih izoformi CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4

21
(No Transcript)
22
Lijekovi koji indukuju ili inhibišu CYP 3A4,
Supstrati Supstrati Inhibitori Induktori
klaritromicineritromicin gliburid alprazolamdiazepammidazolam cisaprid amiodaron carbamazepine amitriptilin repaglinid haloperidol metadone sildenafil astemizolterfenadin diltiazemfelodipinnifedipinnisoldipinnitrendipinverapamil atorvastatincerivastatinlovastatinNE pravastatinsimvastatin kontraceptivi cimetidin klarithromicin eritromicin fluoksetine fluvoksamine sok grejpfruta itrakonazol ketokonazol mibefradil amiodaron verapamil, diltiazem fenobarbital fenitoin rifabutin rifampin troglitazon pioglitazon kantarion


23
Lijekovi koji indukuju ili inhibišu CYP 2C9
Supstrati Inhibitori Induktori
diklofenakibuprofenpiroksikam tolbutamidglipizid losartanvalsartannaproksen fenitoin sulfametoksazol tamoksifen varfarin amiodaron flukonazol izoniazid tiklopidin fluvastatin rifampicin sekobarbital karbamazepin fenitoin


24
Lijekovi koji indukuju ili inhibišu CYP 2C19

Supstrati Inhibitori Induktori
omeprazollansoprazolpantoprazoldiazepamfenitoinamitriptilin klomipramin ciklofosfamide progesteron fluoksetine fluvoksamin ketokonazol lansoprazol omeprazol tiklopidin

25
Metabolizam statina
Statini Glavni CYP 450 izoenzimski sistem
Rosuvastatin (CRESTOR) CYP2C9 and CYP2C19 (minimalno)
Simvastatin CYP3A4
Atorvastatin CYP3A4
Pravastatin None
Rosuvastatin nema znacajne klinicke interakcije
citohroma CYP 450(kao supstrat, inhibitor ili
induktor)
26
Interakcije statina
Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin rosuvastatin
CYP3A4 warning Yes Yes No Yes No
Digoxin Yes Yes No Yes No
Erythromycin Yes Yes Yes No No
Fenofibrate Yes Yes - - No
Fluconazole Yes - - - No
Itraconazole Yes Yes Yes No No
Ketoconazole Yes Yes - - No
27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
Stepen
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
FIBRATI

• Lijek Doza
• gemfibrozil 600 mg BID
• fenofibrate 200 mg QD
• klofibrate 1000 mg BID

43
FIBRATI

• korist
• HDL, TG
• koronarni dogadaji (Helsinki Heart Study,
  VA-HIT, BIP, DAIS)

• ogranicenja
• Žucni kamenci, miozitis, hepatotoksicnost,
  oštecenje bubrega
• Interakcije sa varfarinom, statinima
• Povecavaju bioraspoloživost statina

44
Nikotinska kiselina (niacin)

• korist
• HDL
• , LDL, TG, Apo B
• koronarni dogadaji
• kombinuje se sa žucnim smolama

• ogranicenja
• valunzi, glavobolja, GI smetnje, hepatotoksicnost
• kontraindikacije pepticki ulkus, oštecenje jetre
• kombinacija sa statinima povecava rizik od
  rabdomiolize

45
Sinteticke anijonske smole

• su hloridne soli, uzimaju se oralno
• U crijevima vezuju žucne kis. otpuštajuci
  hloridni anijon
• lijek Doze
• holestiramine 416 g
• holestipol 520 g

46
Sinteticke anijonske smole

• korist
• LDL
• koronarne dogadaje

• ogranicenja
• Opstipacija i flatulencija, mucnina, neprijatan
  okus,bolovi u stomaku
• interakcije blokira apsorpciju statina,
  liposol.vitamina(A,D,E,K) i nekih lijekova
  (hlorotiazid, antikoag.,digoksin, tiroksin)
• 1 h prije ili 4 h poslije drugih lijekova
• Zbog odavanja hlora moguca hiperhloremicka acidoza

47
NOVI LIJEKOVI
48
Inhibitori intestinalne resorpcije sterola
49
(No Transcript)