Hiperbilirrubinemias Hereditarias

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Hiperbilirrubinemias Hereditarias
Química Biológica Patológica

• Tema 4- Bolilla 4

? Dra. Silvia Varas svaras_at_unsl.edu.ar
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METABOLISMO DE BILIRRUBINA
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(No Transcript)
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H
B
A
C
D
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A
B
H
D
C
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ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA

• Bilirrubina conjugada
• La mayor parte se elimina
• por vía biliar hacia el duodeno
• Intestino
• Pigmentos fecales

• Bilirrubina es convertida en Urobilinogeno
  (incoloro) y Urobilina (marrón).
• Se elimina por las heces.
• 10-15 es reabsorvido y re-excretado a la bilis y
  otra parte por el riñón a la orina

Una escasa cantidad de los conjugados se
absorben desde el conducto biliar hacia el
sistema sanguíneo y se elimina por vía renal
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Transporte en plasma

• Albúmina
• RN 0,5-1 mol B/ mol albúmina

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Protagonistas Principales

• Transportadores de la Familia SLC
• Enzima que conjuga BNC
• Transportadores de la Familia ABC

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(No Transcript)
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Proteína OATP B1 y B3
SLCO1 B1/B3 solute carrier organic anion
transporter family member1 B1/B3
Los Polipéptidos Transportadores de Aniones
Orgánicos (OATPs) (solute carrier organic anion
transporter family) son transportadores de
captación de una amplia variedad e compuestos
endógenos y exógenos
OATP B1 y B3 se expresan selectivamente en la
cara sinusoidal del hepatocito y están
involucrados en la depuración de compuestos
unidos a albúmina BNC
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OATP B1 y B3 (genes SLCO1 B1 y B3)
SoLute Carrier Organic anion transporter family
member1 B1/B3
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Protagonistas

• Transportadores de la Familia SLC
• Enzima que conjuga BNC
• Transportadores de la Familia ABC

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Gen UDP-Glucuronosil-Transferasa 1- A1 (UGT1-A1)
1º Exón Variable (Especifico de Sustrato)
Exones Comunes
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UGT1 A1 (RNAm UGT Bilirrubina)
locus UGT1 A
Transcripto 1
Transcripto 6
UGT1 A6 (RNAm UGT- Fenol)
1A6 2 3 4 5
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Protagonistas

• Transportadores de la Familia SLC
• Enzima que conjuga BNC
• Transportadores de la Familia ABC

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Multidrug resistance- related protein (MRP2)
ABCC2 o canalicular multispecific organic anion
transporter (cMOAT) transporta la mayoría de
aniones que no sean ácidos biliares, incluyendo
bilirrubina conjugada.
Bile salt export pump (BSEP) ABC B11 o as
sister of p-glycoprotein (SPGP) Es el mayor
transportador de ácidos biliares.
MDR, multi drug resistance 3 ABC C3 Transporta
FL desde la cara interna a la externa (hacia el
canalículo biliar)
Familial Intrahepatic Cholestasis1 transloca
FL (como fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina)
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cMOATMDR2ABC C2
6 DTM
6 DTM
5 DTM
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HIPERBILIRRUBINEMIAS
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Historia
- La Ictericia Neonatal se ha reconocido por
centurias 1875 Primera descripción anatómica de
cerebros ictéricos por Johannes Orth. 1904 El
termino Kernicterus fue acuñado por Christian
Georg Schmorl después de la examinación
postmortem de 120 cerebros ictéricos de
infantes.
1950-60 Aumenta el conocimiento del metabolismo
de bilirubina. 1958 Fototerapia para ictericia.
Hna Jean Ward, Dr. Cremer, y Jerry Lucey (1968).
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Determinación de Bilirrubina
Valores Normales en Adultos Bilirrubina
Conjugada (Directa) hasta 0,2 mg/dl Bilirrubina
No Conjugada (Indirecta) ? 0,8 mg/dl Total hasta
1mg/dl
530 nm azo-bilirrubina
530 nm
RN Termino Prematuros
Hasta 24 hs 6 mg/dl 8 mg/dl
Hasta las 48 hs 7,5 mg/dl 12 mg/dl
Del 3-5 día 12 mg/dl 24 mg/dl
Adulto ? 1,0 mg/dl ---
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ICTERICIA
Coloración amarillenta de la piel, mucosas y
conjuntivas causadas por cifras de bilirrubina en
sangre superiores a las normales.
Cuando la Bilirrubina Total gt 2,5 mg/dl los
tejidos toman el color de la Bilirrubina.
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ICTERICIA

• ? la producción de pigmentos biliares
• Hay una falla hepática para conjugar y excretar
  pigmentos biliares
• ? Excreción de pigmentos debido a obstrucciones

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Tipos de Ictericia

• Hemolítica
• Hepática
• Obstructiva
• Congénita no hemolítica

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Tipos de Ictericia

• Ictericia Hemolítica
• ? destrucción GR
• ? formación bilirrubina
• Ej Deficiencia G6PD

• Ictericia Hepática
• Disfunción Hepática
• Daño parénquima
• ? Conjugación de Bilirrubina

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Tipos de Ictericia

• Ictericia Obstructiva
• Hay bloqueo conductos biliares
• Falla de la excreción de BC hacia los canalículos
  biliares

• Neonatal Congénita
• ? GT en hígado
• ? Conjug y excreción de Bilirrubina
• ?BNC en plasma
• SIEMPRE periodo neonatal
• Fototerapia

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ICTERICIAS DEL RECIÉN NACIDO

• Ictericia alteración clínica mas frecuente en el
  periodo neonatal
• Todos los RN presentan BilirrubinaTotal gt 2mg/dl
  en la 1ª semana de vida
• 25-50 supera los 7 mg/dl
• lt 10 RN ictericia patológica

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ICTERICIA FISIOLÓGICA

• Aumento de bilirrubina no conjugada
• Máximo de 6-8 mg/dl al 3º día de vida
• Desaparición de la ictericia clínica a los 7-10
  días de vida

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CRITERIOS DE ICTERICIA NO FISIOLÓGICA

• Una ictericia no es fisiológica si

? ? Aparece en la primeras 24 horas de vida
(hemólisis) ? ? Supera el valor máximo de 15
mg/dl (si está amamantado con leche
materna) ? ? Persistencia de la ictericia
durante mas de 2 semanas ? ? Incrementos en la
bilirrubinemia gt 5mg/dl por día
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SIGNOS DE ALARMA EN EL R.N. ICTÉRICO

• Historia familiar de enfermedad hemolítica
• Vómitos
• Letargia
• Rechazo del alimento
• Fiebre o hipotermia
• Inicio de la ictericia en el primer día o
  prolongación después de diez días
• Coluria
• Acolia

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TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA

• Bilirrubina, en la célula
• Descopla la fosforilación oxidativa en las
  mitocondrias cerebrales.
• Inhibe la actividad de ATPasa de las mitocondrias
  del cerebro
• Induce la inflamación en el cerebro
• Necrosis y muerte celular.
• NEUROTOXICIDAD
• KERNICTERUS

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Ictericia Nuclear de Schmorl o Kernicterus
muerte por necrosis de los núcleos
extrapiramidales de la base del encéfalo por
impregnación de Bilirrubina sin conjugar
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CLÍNICA DEL KERNICTERUS

• Se observan 3 Fases
• (1) Hipotonía, letargia, llanto agudo, mala
  succión.
• (2) Hipertonía musculatura extensora
  (opistotonos), fiebre, convulsiones.
• (3) Hipotonía
• Secuelas
• Diplejía espática. Encefalopatía crónica
  Atetosis, sordera neurosensorial

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Médula
N. Estriado, Hipocampo
41
Kernicterus
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Tipos de Ictericia

• Hemolítica
• Hepática
• Obstructiva
• Congénita no hemolítica

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HIPERBILIRRUBINEMIAS NO HEMOLITICASCAUSAS

• 1. Alteraciones en la conjugación hepática
• 2. Alteración de la excreción biliar de
  Bilirrubina conjugada
• 3. Captación y transporte defectuoso por los
  hepatocitos

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Clasificación

• Hiperbilirrubinemias No Conjugadas
• Síndrome de Gilbert
• Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
• Hiperbilirrubinemias Conjugadas
• Síndrome de Dubin-Johnson
• Síndrome de Rotor

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(No Transcript)
46
Síndrome de Gilbert

• El síndrome de Gilbert es clásicamente definido
  como una hiperbilirrubinemia intermitente
  crónica, suave sin signos manifiestos de
  hemólisis.
• Esta condición esta asociada con una variedad de
  síntomas, tales como fatiga, astenia, dispepsia y
  letargo.
• Clínicamente su comienzo ocurre en la pubertad y
  consiste en manifestaciones de ictericia
  intermitente con variables elevaciones de
  bilirrubina no conjugada de 1-4 mg/dl

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Síndrome de Gilbert

• Laboratorio
• Hepatograma, (transaminasas (GOT/GPT), FAL,
  ?-GTP) normales
• Curvas de depuración anormales

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Bromosulfoftaleína (BSP)
Verde de indocianina (ICG)
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Bilirrubina 3 caídas BSP 2 caídas ICG 1 caída
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S. Gilbert
51
Síndrome de Gilbert

• Laboratorio
• Curvas de depuración anormales
• Algunos pacientes poseían anormal el primer
  exponencial indicando un problema en la captación
  (quizás en la permeasa?)
• Otros encontraban anormal el segundo exponencial
  reflejando esto una deficiente biotransformación
  (baja actividad de la UDPGt ?) y
• Otros autores hallaban que tanto el primer como
  el segundo exponencial eran anormales

52

• Todos los pacientes tienen una disminución de
  mayor o igual al 50 de la actividad de la enzima
  UGT-1 A1
• Importante aumento de la concentración sérica de
  BNC en respuesta al ayuno

• Curvas de decaimiento de BSP de 3 pacientes con
  síndrome de Gilbert

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Síndrome de Gilbert

• Defecto Molecular
• Alelo A(TA)7 TAA (inserción TA)
• ? 30 de la actividad de UGT1-A1

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Síndrome de Gilbert

• Laboratorio
• Test de ácido nicotínico (sobrecarga de B)

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Síndrome de Crigler-Najjar

• El defecto metabólico es la ausencia de
  actividad en hígado de Bilirrubina-Uridin
  Difosfatoglucuronosil transferasa (UDP-Gt).
• Se hereda AR
• Hay 2 tipos Tipo I severa y
• Tipo II con 10 actividad

56
Síndrome de Crigler-Najjar
Diagnóstico Diferencial de los Síndromes de Crigler-Najjar Diagnóstico Diferencial de los Síndromes de Crigler-Najjar Diagnóstico Diferencial de los Síndromes de Crigler-Najjar
TIPO I TIPO II
Actividad de UDP-Gt No detectable Marcadamente disminuida
Bilirrubina en Bilis No Conjugada y B(AG) (trazas) B(AG)2 (trazas)
Efectos de Fenobarbital sobre Bilirr. sérica No tiene efectos Importante ?
Efecto de la mutación Ausencia de actividad 10 actividad
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Síndrome de Crigler-NajjarCaracterísticas
Clínicas

• Tipo II
• - La bilirrubina 15-25 mg/dl
• - kernicterus raro
• - Presentan una mayor
• respuesta a drogas que
• estimulan la hiperplasia del RE
• por ejemplo fenobarbital o
• dilantina

• Tipo I
• Severa ictericia que aparece entre el 1er y
  3er día después del nacimiento
• La bilirrubina 25-45 mg /dl
• Hay kernicterus o encefalopatía por bilirrubina

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Síndrome de Crigler-NajjarCaracterísticas
Clínicas
200mg/día por 2 días
Tratamiento para el tipo II
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Síndrome de Crigler-NajjarBiología Molecular
60
Síndrome de Crigler-NajjarBiología Molecular
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Síndrome de Crigler-Najjar

• Laboratorio
• Los niños con síndrome de Crigler-Najjar con
  bilirrubina sérica mayor de 20 mg/dl se
  consideran clínicamente como pacientes de alto
  riesgo
• Descartar otras causas de hiperbilirrubinemias,
  durante el rastreo neonatal

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Síndrome de Crigler-Najjar

• Tratamiento para el tipo I
• Transplante de hígado.
• Plasmaféresis.
• Exanguinotransfusión.
  
• Fototerapia en el recién nacido.
• Sn protoporfirina IX (en etapa experimental)

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TRATAMIENTO DE UNA ICTERICIA NEONATAL

• Eliminar la bilirrubina no conjugada
• FOTOTERAPIA
• En 1950 la Hna Ward del Hospital General de
  Rochford en Essex, notó que la luz
• diurna, desvanecía la coloración amarillenta
  de la piel de los recién nacidos

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FOTOTERAPIA
Espectro de Luz 480-500 nm Tubos fluorescentes
azul (especial) 10 cm del bebe

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Z y E, proviene del aleman zusammen (juntos) y
entgegen (opuestos), y son prefijos usados para
designar la estereoquímica alrededor de un doble
unión.
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(No Transcript)
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INDICACIONES DE LA FOTOTERAPIA
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(No Transcript)
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• Plasmaféresis
• El procedimiento básico consiste en la extracción
  de sangre, separación de las células sanguíneas
  del plasma, y la devolución de estas células de
  la sangre a la circulación del cuerpo, diluido
  con  plasma fresco o en un sustituto.
• El sustituto más común es una solución salina
  esterilizada con proteína de albúmina humana.
  Durante el curso de una misma sesión, dos a tres
  litros de plasma se retira y se sustituye.
• La plasmaferesis es el método más eficiente para
  reducir la concentración de bilirrubina sérica
  durante la crisis de los pacientes con C-N tipo I

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(No Transcript)
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Clasificación

• Hiperbilirrubinemias No Conjugadas
• Síndrome de Gilbert
• Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
• Hiperbilirrubinemias Conjugadas
• Síndrome de Dubin-Johnson
• Síndrome de Rotor

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Síndrome de Dubin-Johnson

• Herencia AR, con una alta prevalencia estimada
  en un mínimo de 0,07 (1/1400) y está
  frecuentemente asociado (60) con deficiencia del
  factor VII de coagulación.
• Bilirrubina 2-6 mg /dl (?BC)
• Defecto MRP2cMOAT ABC C2
• Colecistografía Oral uso de ácido Iopanoico
  (Colesom), tiene la particularidad de ser
  excretado por el hígado hacia las vías biliares y
  acumulación en la vesícula. Es (-) para los
  pacientes con D-J.
• Hay acumulación de Pigmentos en Hígado
• Curva de BSP anormal 60-90 min hay regurgitación

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Síndrome de Dubin-Johnson

• Curva de BSP anormal 60-90 min hay regurgitación

- Tm ?? - Capacidad de retención hepatica N
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Síndrome de Dubin-Johnson

• Excreción Urinarias de Copro Anormal
• Solo D-J altera el patrón de excreción siendo ?
  80 de esas Copro de tipo I
• TRATAMIENTO
• No posee terapias, ya que es de evolución benigna.

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Síndrome de Dubin-Johnson

• Biología Molecular

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Síndrome de Rotor

• Herencia AR
• Defecto
• El nombre oficial del gen es SLCO1 B1 y SLCO
  B3 (solute carrier organic anion transporter
  family, member 1B1/B3.).
• Ha tenido otros nombres
• ORGANIC ANION TRANSPORTER 1B1/B3, (OATP1B1/B3)

Función La proteína codificada es un
transportador de membrana que media la captación
(independiente de sodio) de numerosos compuestos
endógenos incluyendo bilirrubina, 17-?-
glucuronosil estradiol, taurocolato, metotrexato,
sulfato de dehidroepiandrosterona, sulfato de
estrona, la prostaglandina E2, el TX B2, LTs C3,
E4, T4 y T3. Esta proteína también está
implicada en la eliminación de fármacos complejos
tales como las estatinas, bromosulfoftaleína y
rifampicina de la sangre hacia los hepatocitos.
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Síndrome de Rotor Diferencias D-J
Síndrome de Dubin-Johnson Síndrome de Rotor
Gen afectado MRP2 (ABC C2) SLCO1 B1/B3
Ictericia Intensidad Extensión en tiempo - Moderada, ocasionalmente, picos de 20 mg/dl - Puede fluctuar con estrógenos o embarazo - Moderada, ocasionalmente alta. - Fluctuante
Hígado Inspección Microscópica Histología - Hígado Negro - Gránulos de pigmentos en hepatocitos centro -lobulares - Color pardo Normal. - Normal
Colecistografía Cavidad biliar NO visualizada Normal
Pronostico Benigno Benigno
82
RESUMEN GENERAL
83
(No Transcript)
84
Bilirrubinas no Conjugadas
85
Bilirrubinas Conjugadas
86
Bibliografia

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  Liver-Biology and Pathobiology, Fourth Edition-
  Chapter 20. DISORDERS OF BILIRUBIN

87

• Alguna pregunta??

• Muchas gracias por su atención!