TUMEURS NEURO ENDOCRINES

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TUMEURS NEURO ENDOCRINES

• DES ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
• JP. Saint-André
• 2003

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LE SYSTEME DES CELLULES NEURO-ENDOCRINES

• Ensemble de neurones et de cellules endocrines
  ayant un phénotype commun caractérisé par
  l'expression de marqueurs protéiques généraux et
  par des produits de sécrétion spécifiques.
• Ce phénotype commun n'est pas synonyme d'une
  origine embryologique commune.

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HISTORIQUE

• Heidenhaim, 1870 cellules chromaffines de
  l'intestin
• P. Masson, 1914 cellules argentaffines du tube
  digestif
• Feyrter, 1938 système des cellules claires.
  Origine endodermique?
• Pearse, 1968 système APUD
• N. Le Douarin, 1973 certaines cellules NE
  proviennent de la crête neurale
• Andrew, 1998 the origin of gut and pancreatic
  neuroendocrin cells. The last word?(J. Pathol.
  1998, 186, 117-118)

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(No Transcript)
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LES CHIMERES CAILLE-POULE
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LE MARQUEUR NUCLEAIRE DE LA CAILLE
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(No Transcript)
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EMBRYOLOGIE

• Identification de l'origine embryologique d'un
  type cellulaire modèle des chimères caille-poule
  (N. Le Douarin)
• Utilisation du marqueur nucléaire de la caille
• Les cellules C de la thyroïde, les cellules de la
  médullo-surrénale, du corpuscule carotidien et
  les cellules glandulaires de l'antéhypophyse sont
  d'origine neuroectodermique
• Les cellules endocrines digestives et
  pancréatiques sont d'origine endodermique

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MORPHOLOGIE FONCTIONNELLE

• Diversité morphologique et sécrétoire du SED
• Relations morphologiques et fonctionnelles avec
  d'autres cellules épithéliales et aussi avec des
  cellules de Schwann et des fibres nerveuses
• Sécrétion constitutive et sécrétion régulée
• Modes d'action endocrine classique
  (antéhypophyse) neuroendocrine
  (hypothalamus) paracrine (tube
  digestif) autocrine (cellules néoplasiques)

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REPARTITION

• Organes ou partie d'organes hypothalamus,
  antéhypophyse, médullosurrénale, parathyroïdes
• Amas cellulaires bien individualisés pancréas
• Réseau de cellules thyroïde, tube digestif,
  arbre biliaire, poumon, thymus, arbre urinaire,
  appareil génital, peau (système endocrinien
  diffus)

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Siège et principales sécrétions des cellules NE
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MISE EN EVIDENCE DES CELLULES N.E.
1) Microscopie optique les cellules claires -
argentaffinité - argyrophilie2) Microscopie
électronique la référence - granules
neuro-sécrétoires membrane et corps dense
central dont l'aspect varie en fonction du type
cellulaire. - petites vésicules claires
analogues aux vésicules synaptiques des
neurones
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ME granules neurosécrétoires et petites vésicules
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IMMUNOHISTOCHIMIE

• Marqueurs NE généraux - cytosoliques NSE (non
  specific enolase) - petites vésicules
  synaptophysine - granules de sécrétion
  chromogranines - marqueurs membranaires
  NCAM/CD56
• Filaments intermédiaires CK, NF...
• Marqueurs des produits de sécrétion spécifiques
• Marqueurs de la prolifération cellulaire Ki 67

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IHC EN PRATIQUE

• Cellules endocrines normales, hyperplasiques et
  TNE différenciées Ac anti-Chromogranine A /-
  B
• TNE peu différenciées Ac anti Chromogranine A,
  B, synaptophysine, CD56et autres anticorps
  généraux de différenciation (filaments
  intermédiaires, leucocytes)

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MARQUEURS DES PRODUITS DE SÉCRÉTION SPÉCIFIQUES

• 1) Confirmation d'une sécrétion symptomatique
• 2) Mise en évidence d'une sécrétion "silencieuse"
• 3) Sécrétions multiples (et sécrétion dominante)
• 4) Mise en évidence de formes moléculaires
  anormales pro-hormones
• 5) Sécrétions ectopiques ACTH, GH-RH,
  Calcitonine

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SIEGE ET REPARTITION DES TNE

• 1) Tube digestif plus de 50 des cas.
  (Appendice )
• 2) Appareil respiratoire 12
• 3) Pancréas 6
• 4) Autres thymus, sein, gonades, prostate,
  arbre urinaire, peau...
• - Ubiquitaires.
• - Des TNE sont décrites dans des organes qui ne
  contiennent pas normalement de cellules NE
  rein...

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TERMINOLOGIE ET CLASSIFICATION DES TNE

• Oberndorfer (1907) "karzinoid "
• Williams et Sandler (1963) TNE du tube digestif
  - foregut - midgut - hindgut
• OMS (1980) le terme "carcinoïde" est utilisé
  pour qualifier la plupart des TNE
• 1994 classification de Capella
• 1999 classification OMS des tumeurs pulmonaires
• 2000 classification OMS des tumeurs endocrines

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CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE DES TNE
PULMONAIRES (Travis et al. 1999)
Tumorlet 1) carcinoïde typique 2) carcinoïde
atypique TNE de bas grade de malignité 3)
Carcinome NE à grandes cellules 4) Carcinome NE à
petites cellules TNE de haut grade de
malignité Transition entre les TNE de bas grade
et les TNE de haut grade?
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TUMORLET Lésion microscopique (lt0,5 cm),
péribronchiolaire, faite d'amas de cellules de
morphologie identique à celles des
carcinoïdes Lésions souvent multiples, associées
à des bronchectasies Signification?
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CARCINOIDE TYPIQUE

• Architecture "organoïde" insulaire,
  trabéculaire, acineuse ou en rosettes
• Stroma dense, parfois calcifié
• Cellules monomorphes, chromatine finement
  granuleuse (variantes cytoplasmiques)
• Pas de nécrose
• Moins de 2 mitoses pour 2 mm²

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TNE différenciées variantes
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TNE différenciées variantes
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CARCINOIDE ATYPIQUE

• Architecture organoïde
• Cytologie peu différente de celle du carcinoïde
  typique, avec un polymorphisme cellulaire plus
  marqué
• Nombre de mitoses compris entre 2 et 10 pour 2
  mm² ou foyers de nécrose

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Carcinoïde atypique mitoses et nécrose
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Carcinoïde atypique et invasion vasculaire. La
notion d invasion ne fait pas partie de la
définition des TNE pulmonaires
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CNE DE HAUT GRADE

• CNE à petites cellules
• CNE à grandes cellules

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DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ENTRE CPC ET CNEGC
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CPC variantes morphologiques
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SYNAPTOPHYSINE
CNEGC
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CNEGC
Synaptophysine
CNE à grandes cellules
Chromogranine A
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CLASSIFICATION DES TNE OMS 2000 (Capella 1994)

• Classification des TNE pulmonaires peu
  discriminante dans les autres localisations TNE
  de bas grade, avec potentiels évolutifs variables
• Prise en compte d'autres critères - taille -
  degré d'infiltration - sécrétion prédominante -
  siège ...

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CLASSIFICATION GENERALE DES TNEOMS 2000

• Tumeur endocrine bien différenciée - pronostic
  "bénin" - pronostic "incertain"
• Carcinome endocrine bien différencié
• Carcinome endocrine peu différencié et à petites
  cellules
• Tumeur mixte endocrine-exocrine
• Lésions pseudo-tumorales
• Terminologies spécifiques

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TUMEURS ENDOCRINES DE L ILEON, DU COLON ET DU
RECTUM

• Tumeur endocrine bien différenciée - carcinoïde
  -  benign behaviour  ne dépassant pas la
  sous-muqueuse, non angioinvasive, ? 1 cm (grêle)
  ou ? 2 cm (colon)-  uncertain behaviour  gt 1
  cm (grêle) ou gt 2 cm (colon), ou angioinvasive

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TUMEURS ENDOCRINES DE L ILEON, DU COLON ET DU
RECTUM

• Carcinome endocrine bien différencié -carcinoïde
  malin bas grade, invasif (au moins musculeuse)
  ou avec métastases
• Carcinome endocrine peu différencié - carcinome à
  petites cellules, haut grade
• Carcinome mixte exocrine-endocrine de grade
  intermédiaire et de haut grade

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TNE RECTALE
Chromogranine B
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CARCINOIDE GRELE
Chromogranine A
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TUMEURS ENDOCRINES DE L APPENDICE

• Tumeur endocrine bien différenciée -carcinoïde,
   benign behaviour  limité à la paroi
  appendiculaire, pas d angioinvasion, ? 2 cm
• Carcinome endocrine bien différencié - carcinoïde
  malin invasion du meso ou au delà et/ou
  métastases
• Carcinome mixte exocrine-endocrine et  goblet
  cell carcinoid 

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APPENDICE. CARCINOIDES
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CLASSIFICATION SIMPLIFIEE DES TNE (d'après
l'OMS 2000)

• TNE DE PRONOSTIC FAVORABLE
• lt 2 cm, lt 2 mitoses/10 HPFne dépassant pas la
  sous-muqueuse pour les TNE du TD (sauf appendice)
• pas d'invasion vasculaire
• pas de métastase

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CLASSIFICATION SIMPLIFIEE DES TNE (d'après
l'OMS 2000)
TNE DE PRONOSTIC INTERMEDIAIRE gt 2 cm, gt 2
mitoses 10 HPF infiltration de la musculeuse
pour les TNE du TD (ou du meso pour l'appendice)
toute TNE de bas grade avec invasion
vasculaire (microscopique)
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CLASSIFICATION SIMPLIFIEE DES TNE (d'après
l'OMS 2000)

• Carcinome (neuro) endocrine bien
  différenciéToute tumeur de bas grade avec
  invasion locale macroscopique et/ou métastases
• Carcinome endocrine de haut gradeToute TNE ayant
  la morphologie d'un CNE à grandes cellules ou à
  petites cellules

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Ki 67 et pronostic des TNE Aide à séparer les TNE
très bien différenciées des TNE plus agressives
(carcinoïde atypique) Seuil variable en
fonction de la localisation 2 (OMS
2000)?? Importance de la fixation Méthodologie du
comptage??
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TUMEURS A DIFFERENCIATION MULTIDIRECTIONNELLE

• 1) Carcinomes avec cellules endocrines dispersées
• 2) TNE avec cellules non endocrines dispersées
• 3) Tumeurs composites et combinées
• 4) Tumeurs amphicrines

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TUMEURS COMPOSITES ET COMBINEES

• Deux types cellulaires en proportions
  comparables, l'un étant endocrine.
• Deux composantes intriquées (tumeur "combinée")
  ou séparées (tumeur "composite").
• Tumeurs composites ou combinées d'emblée ou au
  cours de l'évolution prostate.
• Signification pronostique?
• Signification pathogénique clonalité?
• Problème des tumeurs "mixtes" thyroïdiennes

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CMT "mixte"
CT TG
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AK composites
Chromogranine A
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TUMEURS AMPHICRINES

• Tumeurs dont les cellules ont une double
  différenciation, glandulaire à un pôle, endocrine
  à l'autre pôle
• Cellule amphicrine normale
• Fréquence, pronostic, signification (?)
• Critères diagnostiques ME, IHC
• Tube digestif, prostate

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Carcinome amphicrine du rectum
Chromogranine A
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METASTASES ET TNE Métastases révélatrices métastas
e ganglionnaire (ou hépatique ou autre). CNE à
grandes cellules Penser à une TNE critères
architecturaux et nucléaires, pas
cytoplasmiques Utiliser les marqueurs IHC des
TNE Chercher à orienter la recherche de la tumeur
primitive
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AFFIRMER LE DIAGNOSTIC DE TNE

• Critères architecturaux de valeur limitée,
  toutes les variantes architecturales ayant été
  décrites
• Critères cytologiques nucléaires , toutes
  les variantes cytoplasmiques ayant été décrites
• TNE de bas grade/TNE de haut grade

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Tumeur du foie
CHRGR A
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Chromogranine B
CD 56
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ORIENTER LA RECHERCHE DE LA TUMEUR PRIMITIVE

• TNE de bas grade - grêle sérotonine -
  duodéno-pancréas gastrine, somatostatine
  glucagon, PP, insuline - calcitonine (?) - se
  méfier de l'ACE
• TNE de haut grade - pancréas, tube
  digestif - poumon

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Tumeur du foie
SEROTONINE
56
CONCLUSION

• Diagnostic des TNE difficile y penser, utiliser
  les marqueurs IHC
• Classification complexe, définissant une
  multitude de sous-groupes de tumeurs sur des
  critères variés et parfois arbitraires
• Traduit l'extraordinaire diversité morphologique,
  fonctionnelle et évolutive des TNE
• Prend en compte des données évolutives classiques
  de certaines TNE
• Validation?