Diapositiva 1

1
Università degli Studi di Napoli Federico
II Dipartimento Assistenziale ad Attività
Integrata di Pediatria
Diagnosi della Malattia Reumatica ed il vero
ruolo del TAS
21 Maggio 2014
AIF Dott.ssa Federica Fontana
Tutor Dott.ssa Maria Alessio
2
1 caso clinico Leonardo

• 12 anni e 7 mesi
• - Luglio 2013 episodio di febbre e
  faringotonsillite, trattato con Nurofen sosp per
  5 giorni
• Agosto 2013 artralgie a carico di gomito destro,
  poi caviglia sinistra, polsi bilateralmente, no
  tumefazione, no limitazione funzionale
• 7 settembre 2013 movimenti involontari arti
  superiori, poi arti inferiori con difficoltà
  deambulazione e difficoltà ad articolare la
  parola.
• 17 settembre consulto neurologico con diagnosi
  di corea. Persistevano artralgie.
• 18.09.13 esami di laboratorio esame urine nella
  norma, gli, crea, AST, ALT, GGT, PCR, VES, Ig
  totali, emocromo nella norma.
• TAS 1437
• Tampone faringeo positivo per SBEGA.
• praticava terapia con amoxicillina per 10
  giorni.
• Miglioramento clinico con risoluzione della
  sintomatologia in 5 giorni

3
1 caso clinico Leonardo

• Ecocardio valvola mitrale a lembi ridondanti
  condizionanti una lievemoderata insufficienza da
  inginocchiamento del lembo anteriore, per il
  resto nella norma.
• MALATTIA REUMATICA
• Iniziava profilassi con Benzilpenicillina
  1.200.000 UI ogni 21 giorni

DIAGNOSI?
4
2 caso clinico Antonella
8 anni e 8 mesi -nessun problema degno di
nota -ogni anno su consiglio del pdf pratica
esami di laboratorio di controllo -16.07.2013
VES 18, TAS 328 (v.n.lt200), PCR 0,1 (v.n.lt5), FR
4,8, a-fetoproteina 2,57, Waaler-rose 2,
emocromo, sideremia, QPE, tutto nella norma.
-24.02.2014 VES 15, TAS 884, PCR 0,1, FR 0,1,
strepto M test 132, emocromo (GR 4.550.000, GB
6.150, Hb 11,8, PLT 257.000,). 05.03.2014
tampone faringeo negativo per SBEGA. Nel
sospetto di MALATTIA REUMATICA controllo
cardiologico con ecocardio il 01.04.2014 lieve
insufficienza mitralica, falsa corda tendinea a
livello apicale del ventricolo sinistro. Veniva
prescritta dal pdf profilassi con
Benzilpenicillina DIAGNOSI CORRETTA?? GIUSTO
PRESCRIVERE LA TERAPIA??
5
3 caso clinico Antonio
10 anni e 9 mesi -episodio di febbre,
faringotonsillite e linfoadenopatia LC bilaterale
a gennaio 2014, trattato con paracetamolo -fine
gennaio comparsa di artralgie migranti polsi,
caviglia sinistra, gomito destro, trattati con
paracetamolo al bisogno Giunge presso il nostro
ambulatorio il 10 aprile EO articolare
negativo. Allauscultazione soffio sistolico 3/6
al mesocardio 10.04.2014 ecocardio ventricolo
sx lievemente dilatato con normali spessori
parietali e cinesi conservata (FE 60). Normale
funzione diastolica ventricolare sx.
Insufficienza mitralica di grado moderato-severo
(3/4) con perdita di punto di coaptazione da
probabile rottura cordale del muscolo
antero-laterale e jet eccentrico. Atrio sx
dilatato. Minimo e incostante rigurgito valvolare
aortico. IT lieve con PAPs di 30 mmHg.

DIAGNOSI??
MALATTIA REUMATICA Veniva prescritta profilassi
con Benzilpenicillina
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Protocollo perché?

• Eccessivo ed inutile ricorso a specialisti
• Percorsi assistenziali complessi e spesso
  inefficaci
• Migrazione spesso extra-regionale
• Gestione di situazioni normali, vissute
  dallutenza come patologiche (TAS alto)
• Condotte potenzialmente pericolose.

Cosa fare?
7
Settore di Reumatologia Università Federico II -
NA2220 pazienti
8
Anche se lincidenza è calata di circa 200 volte
negli ultimi 60 anni non bisogna credere che la
Febbre Reumatica è una malattia in estinzione!
Incidenza aumentata da 0,5 casi a 18 casi /
100.000
Circulation 1993881964-1972
9
Limits All Child 0-18 years, humans
Rheumatic Fever
Articoli 6449
Review 389 Randomized controlled
trial 51 Clinical trial 152 Nellultimo
anno 39
10
Dajanii AS, et al. Guidelines for the diagnosis
of rheumatic fever Jones criteria, updated 1992.
JAMA 1992268206973
11
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944 e le modifiche
successive
oppure
12
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944 e le modifiche
successive
Criteri di Jones aggiornati Maggiore
Specificità Minore Sensibilità
13
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944 e le modifiche
successive
i Criteri di Jones si applicano alla prima
manifestazione di Febbre Reumatica Acuta, non
alle recidive!
14
Criteri di Jones
I Criteri originali del 1944 e le modifiche
successive
per applicare i Criteri di Jones è
indispensabile una recente infezione da SBEGA
15
Patogenesi
Streptococco ß-emolitico Gruppo A
"antigenic mimicry and/or abnormal immune
response"
dubbi e incertezze
se un preponderante ruolo patogenetico è svolto
dalla somiglianza antigenica con le valvole
cardiache, perché non si verifica un
coinvolgimento paritario di tutte le 4 valvole?
(Kaplan, EL, Heart 20059194)
perché più individui, egualmente suscettibili,
colpiti dallo stesso sierotipo di Streptococco
ß-emolitico di Gruppo A, rispondono in maniera
differente allo stesso stimolo antigenico?
(Kaplan, EL, Heart 20059194)
16
Prevenire è meglio che curare la Faringite
streptococcica e ultime linee guida
Prevalenza bambinigt5aa 37 Prevalenza adulti
5-15 Rara lt3 aa Clinical Therapeutics/Vol.
34, N.6, 2012
McIsaac Score
17
Faringite streptococcica diagnosi
1)Test rapido 2)Esame colturale su tampone
faringeo 3)Test che esplorano la risposta immune
18
Test Rapido
Test rapido

• Estrazione mediante reazione acido nitroso
  dellantigene polisaccaridico A e riconoscimento
  dellantigene mediante uno specifico anticorpo
  (si evidenzia mediante test immunoenzimatico,
  metodo immuno-ottico)

• Identificazione rapida mediante ibridizzazione
  con sonda di DNA oppure mediante PCR

• Sensibilità variabile (55-90)
• Specificità elevata (89,7-99)

Clinical Therapeutics/Vol. 33, N.1, 2011
Harbeck RJ. J Clin Microbiol 1993
19
Test rapido
Studio retrospettivo

• 561 bambini (2-17anni), MF
• 117 test rapidi positivi
• 35 colture positive dopo test rapido negativo

La sensibilità dei test rapidi per la faringite
da SBEA ha un valore che varia a seconda della
severità dei sintomi (47-90) Anche per i pz con
gt3 criteri clinici la sensibilità è bassa per
poter affermare che un test rapido negativo non
debba essere confermato dalla coltura
Hall MC. Pediatrics 2004
La probabilità di ottenere un test rapido o una
coltura positiva è del 3 circa in pz con clinica
non suggestiva, fino al 50 nei pz con Centor
score di 4.
20
Vantaggi dei Test rapidi

• rapidità di inquadramento diagnostico
• risparmio di esami di laboratorio
• riduzione dei disagi ai famigliari dei piccoli
  pazienti
• qualificazione dellambulatorio del pediatra
• risparmio di risorse economiche

21
Tampone faringeo

• Prelievo può non essere affidabile
• Diverse modalità di coltura con diversa
  sensibilità
• Tests ripetuti nello stesso pz esito diverso
• Positività non sempre indice di causa etiologica
• 96-99 specificità 90-96 sensibilità
• Dalla coltura del tampone su agar sangue o
  terreni selettivi (24-48 h), a volte si può
  ottenere il numero delle colonie, ciò è utile per
  lo stato di portatore.

Harbeck RJ. J Clin Microbiol 1993
22
Anti-DNasi B anticorpi diretti contro la
deossiribonucleasi B dello SBEA
Anti DNasi B TAS 90 SBEGA
Picco Max 6-8sett

• Quali sono le indagini sierologiche che ci
  pemettono di fare diagnosi di infezione da
  Streptococco ß emolitico di gruppo A (o
  Streptococco pyogenes)?

TAS anticorpi diretti contro la streptolisina O,
enzima prodotto dal batterio, che distrugge i GR
diagnosi retrospettiva di infezione supporto alla
diagnosi di MR inutili nella gestione della
faringite(aumento tardivo del titolo)
Picco max 3-6sett
Elevato in età scolare (333 U) Può essere normale
nella corea
Streptozyme test è uno screening per dosare gli
anticorpi diretti contro Ag streptococcici
(NADasi, DNasi, streptolisina O, streptochinasi,
ialuronidasi).
Vantaggi facile, veloce e non dà FP come il
TAS Svantaggi dosa tutti gli anticorpi anti STR
ma non specifica quali Ab
Handbook of Diagnostic Tests.
23
(No Transcript)
24
171 pz (6-15 aa) seguiti per 25 mesi con tamponi
faringei mensili (3491) e prelievi praticati ogni
13 settimane (per TAS e antiDNasiB) (1679).
25
Risposta immune classica
Risposta immune classica

• Infezione documentata da SBEA, seguita da
  incremento significativo di TAS e antiDNAsiB.
• 58 infezioni da SBEA in 45 soggetti 20 (34,5)
  risposta classica

26
Risposta di 1 solo anticorpo

• Infezione documentata da SBEA, seguita da
  incremento significativo di TAS o antiDNAsiB.
• 58 infezioni da SBEA in 45 soggetti 36 (62,1)
  risposta di un solo Ab (28 TAS, 28 antiDNAsiB)

27
Infezioni da strep. non A e risposta del TAS e
antiDNasiB
28
Importanza di entrambe le indagini per dx
infezione recente
Even in the culture-documented absence of group A
Streptococcus (GAS), anti-streptolysin O (ASO)
and anti-DNase B (ADB) titers may remain
elevated above upper limit of normal levels for
extended periods of time. This subject had a
baseline ADB titer of 1920 that decreased
only minimally during gt2 years of subsequent and
continuous observation ASO titers also never
fell below upper limit of normal values.
29
Lento decremento del titolo anticorpale
soggetti con significativo incremento del TAS 20
(83,3) titolo elevato per gt6 mesi, 16 (67,7)
per gt1 anno. Soggetti con significativo
incremento antiDNAsiB 22 (88) titolo elevato gt6
mesi, 14 (56) per gt1 anno Nella maggior parte
dei casi non documentate inf da strepto
30
Portatore
Arruolato per tampone SBEA positivo, 23 tamponi
consecutivi positivi No sintomi, no antibiotici
in 99 settimane AntiDnasiB e TAS elevati
31
Portatore

• Persistenza SBEA
• gt13 settimane 48
• gt26 settimane 32
• gt56 settimane 16
• TAS e antiDNAsiB stabili nel periodo di
  persistenza
• in alcuni casi lento e lieve decremento

32
2012, 34(6)1442-58.
Management of Acute Pharyngitis in Children
Summary of the Italian National Institute of
Health Guidelines. Chiappini E, Principi N,
Mansi N, et al.
33
2012, 34(6)1442-58.
Recommendations 18 and 19 Culture test for
bacteria other than GABHS is not recommended
(V-D). Antibiotic treatment in children with
noncomplicated acute pharyngitis and a positive
culture test result for bacteria other than GABHS
is not recommended (V-B). Recommendations 20
and 21 Streptococcal antibody titers are of no
value in the diagnosis of acute pharyngitis. They
should be evaluated only to confirm a previous
GABHS infection in children with suspected
nonsuppurative complications such as rheumatic
disease or poststreptococcal glomerular nephritis
(III-B).
34
2012, 34(6)1442-58.
Recommendations 23 and 24 Treatment should be
prescribed on diagnosis (I-B). However, starting
antibiotic therapy within 9 days after symptoms
onset does not result in an increased risk of
complications, therapeutic failure, or relapses
(IB). Recommendation 25 Considering that
penicillin V is currently not available in Italy,
amoxicillin administered at 50 mg/kg/d in 2 or 3
doses per day orally for 10 days is the
first-choice treatment for GABHS pharyngitis
(I-A). Recommendation 26 Benzathine penicillin
may be administered in noncompliant cases
(children 27 kg, 600,000 IU children 27 kg,
1,200,000 IU as a single intramuscular dose)
(I-A).
35
2012, 34(6)1442-58.
Recommendation 27 Although not recommended
routinely because of their high cost and wide
spectrum of activity, a 5-day treatment course
with a second-generation cephalosporin (cefaclor
40 mg/kg/d in 2 doses of cefuroxime axetil or
2030 mg/kg/d in 2 doses cefprozil 1530 mg/kg/d
in 2 doses) may be used in noncompliant cases
(I-B). Recommendation 28 Macrolide use should be
limited to children with demonstrated immediate
or type I hypersensitivity to penicillin, given
the high prevalence of macrolide-resistant
strains (II-C). Recommendation 33 Considering
that the carrier state is not associated with an
increased risk of suppurative or nonsuppurative
complications and that the risk of GABHS
transmission to contacts is minimal, the carrier
state should never be investigated or treated
(VI-D).
36
CONCLUSIONI
CONCLUSIONI infez. SBEGA

1. Il miglior sistema per porre diagnosi di
   infezione da SBEA è il tampone faringeo
   correttamente eseguito, non basta la diagnosi
   clinica
2. Lincremento documentato dei titoli anticorpali
   (almeno raddoppiato) è un metodo attendibile di
   valutazione di uninfezione pregressa
3. Accuratezza diagnostica vanno eseguiti sia il
   TAS che lantiDNasiB
4. I valori normali di TAS e antiDNasiB vanno
   rapportati alletà e non al metodo
5. IL TAS è un indice di memoria immunologica e come
   tale non richiede alcun trattamento
6. Importante effettuare tampone faringeo nellle
   faringotonsilliti ad alto rischio in base agli
   score clinici, se positivo per SBEGA terapia con
   Amoxi-clav per 10 giorni

37
CONCLUSIONI
E allora perché si richiede ancora solo il
dosaggio del TAS senza tampone faringeo e
soprattutto senza altri criteri che possono far
pensare alla malattia reumatica?!?
38
CONCLUSIONI
CONCLUSIONI MR

• La prevenzione della MR passa attraverso una
  corretta diagnosi e terapia della faringite da
  SBEGA
• La MR, pure essendo una condizione rara nei paesi
  sviluppati, ha un importante impatto sulla spesa
  sanitaria
• I criteri di Jones costituiscono a tuttoggi il
  caposaldo che consente di porre diagnosi di MR

39
grazie
40
Farmaco Posologia, durata Commenti Bubliografia
Penicillina V lt27 kg250 mg/die per os, in 2-3 /die per 10 gg gt27 kg500 mg per os in 2-3/die per 10 gg Ampio spettro Basso costo Ampia esperienza clinica Clegg et al, Pediatr infect dis J2006 Lennon et al, Arch Dis Child 2008
Benzatin penicillina G lt27kg 600000U i.m UD, gt27kg1200000U i.m UD Migliore evidenza di prevenzione di ARF varabile compliance Clegg et al, Pediatr infect dis J2006 Lennon et al, Arch Dis Child 2008
Amoxicillina 20 mg/kg/dose 2v/die per os max 500 mg/dose per 10 gg o 50 mg/kg/die per os max 1 g/die per 10 gg Migliore palatabilità, unico regime per os approvato dallFDA Clegg et al, Pediatr infect dis J2006 Lennon et al, Arch Dis Child 2008
Alternative per pz allergici alla penicillina
Cefalexina 20mg/kg/dose per os 2v/die max 500 mg/dose per 10 gg Per pz che non hanno storia di reazioni da ipersensibilità immediata, prima generazione ampio spettro basso costo Liu et al, Pediatr Pulmun 2009 Tamayo et al, J Antimicrob Chemoter, 2005 Tanz et al, Clin Infect Dis 2004
Cefadroxil 30mg/kg/dose per os/die max 1g/die per 10 gg Per pz che non hanno storia di reazioni da ipersensibilità immediata, prima generazione ampio spettro basso costo Liu et al, Pediatr Pulmun 2009 Tamayo et al, J Antimicrob Chemoter, 2005 Tanz et al, Clin Infect Dis 2004
Azitromicina 12mg/kg/die per os max 500 mg/dose per 5 gg Trattamenti di durata inferiore associati a maggior tasso di fallimento nei bambini, resistenza fino al 20 in alcune aree europee e dellAsia Liu et al, Pediatr Pulmun 2009 Tamayo et al, J Antimicrob Chemoter, 2005 Tanz et al, Clin Infect Dis 2004
Clindamicina 7 mg/kg/dose per os 3 v/die max 300 mg/dose per 10 gg Scarsa palatabilità associati con rischiogt di colite da C. Difficile, resistenza fino al 20 Tamayo et al, J Antimicrob Chemoter, 2005 Tanz et al, Clin Infect Dis 2004 Kim et al, Microb Drug resist 2004
41
Febbre Reumatica trattamento
Febbre Reumatica Trattamento
Penicillina IM o PO alla diagnosi
100 mg/kg/d
75 mg/kg/d
Cardite Lieve/Assente
2 mg/kg/d Max 80 mg/d
Indici flogosi normalizzati
A scalare 5mg ogni 2-3 g
Cardite Moderata/ Severa
75 mg/kg/d
Corea
Profilassi
Adattato da Stevens, DL, Kaplan, EL Infezioni da
Streptococco Oxford Univ.
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Agente Dose Via
Benzathine penicillin G 1 200 000 U gt 27 Kg 600 000 U lt 27 Kg IM
Penicillin V 250 mg BID Os
Sulfadiazine 0.5 g / die per pz lt27 kg 1.0 g / die per pz gt27 kg Os
Per soggetti allergici alla Penicillina e Sulfadiazina Per soggetti allergici alla Penicillina e Sulfadiazina Per soggetti allergici alla Penicillina e Sulfadiazina
Eritromicina 250 mg BID Os
Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis
and Prevention of Rheumatic Fever
Pediatrics 199596758-764
43
Categoria Durata
Febbre Reumatica con cardite e cardiopatia residua (valvulopatia persistente) Almeno 10 aa dallultimo episodio e almeno fino a 40 anni talvolta profilassi a vita
Febbre Reumatica con cardite ma senza cardiopatia residua (no valvulopatia) 10 aa o fino alletà adulta, qualunque sia più lunga
Febbre Reumatica senza cardite 5 aa o fino a 21 anni, qualunque sia più lunga
Evidenza clinica o ecocardiografica
Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis and
Prevention of Rheumatic Fever Pediatrics
199596758-764
44
249 pts studio dal 1979 al 1991
Pediatrics 199697984-988
45
Infezioni da altri streptococchi
Infezioni da altri streptococchi
Gli streptococchi gr A, C e G producono una
streptolisina O antigenicamente identica
incremento TAS antiDNAsiB più sensibile nella
diagnosi di SBEGA