Imunomodulacija

1
Imunomodulacija -spoljašnja regulacija imunskog
sistema-
2

• I. Imunoprofilaksa
• II. Imunoterapija

3
Imunoprofilaksa

• 1. Veštacka imunizacija
• 2. Biološki produkti

4
Imunoterapija

• 1. Lecenje uzroka poremecaja
• 2. Supstitucioni tretman
• 3. Imunomodulatori
• a. Imunosupresivna
• b. Imunostimulatorna

5
1. Lecenje uzroka

• a) Transplantacija stem celija   
• Za teške kongenitalne bolesti imunskog sistema i
  nekih limfoproliferativnih i mijeloproliferativnih
  bolesti
• komplikacije infektivne komplikacije
                      Graft-versus-domacin bolest
  
• izvori stem celija          - iz umbikularne
  krvi         - iz periferne krvi stimulacijom
  GM-CSF-om

6
1. Lecenje uzroka

• b) Genska terapija
• u cilju zamene nefunkcionalnog gena u limfocite
  ili stem celije se sa pogodnim ekspresionim
  vektorom ubacuje funkcionalni gen
• koristi se kao tretman za neke slucajeve SCID-a

7
2. Substituciono lecenje

• autologa transplantacija stem celija nakon
  hemoterapije ili radioterapije
• Lecenje intarvenskim imunoglobulinima dobijenim
  iz plazme donora
• substitucija C1 inhibitorom u hereditarnom
  angioedemu
• substitucija eritropoetinom kod pacijenata sa
  hronicnom bubrežnom slabosti
• substitucija G-CSF-om kod agranulocitoze

8
3. Imunomodulacija
je medicinska procedura sa ciljem da se
nadomesti poremecena imunska funkcija
9

• Imunomodulatori su lekovi koji moduliraju
  imunski sistem tako što ga
• ili suprimiraju
  
• Imunosupresori
• ili stimulišu
• Imunostimulatori

10
specificni
nespecificni
11
Imunosupresori

• Transplantacija organa
• Autoimunske bolesti
• Problemi
• 
  
• Dugotrajna upotreba
• Infekcije, kanceri
• 
  Nefrotoksicnost
• 
  Dijabetogeni efekat

12
Nespecificna imunosupresivna terapija

• nespecificna ne utice samo na autoreaktivne i
  aloreaktivne limfocite, vec i na ostale komonente
  imunskog sistema (rizik od smanjenja
  antiinfektivnog i antitumorskog odgovora)
• koristi se za lecenje autoimunskih bolesti,
  teških alergijskih stanja i kod transplantacije
  organa i tkiva

13
1. Imunosupresori

• A. Glukokortikoidi
• Prednizolon
• B. Inhibitori kalcineurina
• Ciklosporin
• Takrolimus
• C. Antiproliferativni/antimetabolicki lekovi
• Sirolimus
• Everolimus
• Azatioprine
• Mikofenolat Mofetil
• Drugi metotreksat, ciklofosfamid, talidomid i
  hlorambucil, interferon

14

• D. Antitela
• Anti-timocitni globulin
• Anti-CD3 monoklonsko antitelo
• Muromonab
• Anti-IL-2 receptor antitelo
• Daclizumab, basiliximab
• Anti-TNF alfa antitelo infliximab, etanercept

15
1A. Glukokortikoidi
4-5 puta efikasniji vs
Prednisone
Dexamethasone
20-30 puta efikasniji vs
Cortisol
16
1A. Glukokortikoidi

• Obicno se primenjuju sa drugim supresivnim
  lekovima u lecenju autoimunskih poremecaja i
  sprecavanju odbacivanja transplantata.
• Indukuju redistribuciju limfocita - smanjuju
  brolj Ly u perifernoj krvi
• Intracelularni receptori regulacija
  transkripcije gena
• Smanjuju IL-1 i IL-6
• Inhibicija proliferacije T Ly
• Dovode do apoptoze aktiviranih celija
• Neutrofili i monociti pokazuju slabu hemotaksu
• Imaju veoma razlicite anti-inflamatorne efekte na
  razlicite komponente celijskog imuniteta

17
1A. Glukokortikoidi

• Štetni efekti
• Toksicnost
• Dovode do povecanog rizika za infekciju
• Slabo zarastanje rana
• Hiperglikemija
• Hipertenzija
• Avaskularna nekroza kosti
• Katarakta

18
1B. Inhibitori kalcineurina

• Kalcineurin protein fosfataza koja aktivira T
  limfocite defosforilacijom transkripcionih
  faktora ukljucujuci NFAT (engl. nuclear factor of
  activated T cells).
• Blokiranje proliferacije T limfocita
• Smanjen imunski odgovor

19
Najpoznatiji inhibitori kalcineurina i mehanizam
delovanja
Takrolimus a.k.a. FK-506
Ciklosporin A
20

• Ciklosporin
• vezuje se za citoplazmatski protein ciklofilin
  (imunofilin) imunokompetentnih Ly posebno T-ly.
  Ovaj kompleks ciklosporina i ciklofilina inhibira
  fosfatazu, kalcineurin, koja u normalnim uslovima
  indukuje transkripciju IL-2.
• Takode inhibira produkciju drugih citokina i
  oslobadanje interleukina vodeci smanjenoj
  funkciji efektorskih limfocita.

21

• Upotreba
• Transplantacija oragana bubrega, jetre, srca
• Reumatoidni artritis, IBD, uveitis
• Psorijaza
• Aplasticna anemija
• Kožne promene Atopijski dermatitis, Alopecija
  Areata, Pemfigus vulgaris, Lichen planus
• Postoji i veliki broj nus efekata

22
Takrolimus (FK 506, Prograf)

• vezuje se za imunofilin FKBP1A, prateci
  vezivanje kompleksa za kalcineurin i inhibiciju
  njegove fosfatazne aktivnosti. Na ovaj nacin se
  sprecava prelazak iz G0 u G1 fazu celijskog
  ciklusa. Takrolimus je više potentan od
  ciklosporina i ima manje nus efekata.
• upotoreba
• -Profilaksa odbacivanja alografta
• topikalna primena moguca kod atopijskog
  dermatitisa i psorijaze.

23
1C. Anti-proliferativni i Anti-Metabolicki lekovi

• Inhibicija proliferacije imunskih celija,
  smanjenje imunskog odgovora
• mTOR inhibitori
• Enzim u limfocitima koji je kljucan za prelazak
  iz G1 u S fazu

24
Anti-proliferativni i Anti-Metabolicki lekovi
Everolimus
Sirolimus
Primenjeni sa glukokortikoidima imaju
sinergisticki efekat
25
Sirolimus

• Nasuprot ciklosporinu i takrolimusu lekovima koji
  deluju na prvu fazu aktivacije T ly, sirolimus
  deluje na drugu, signalnu transdukciju i klonlanu
  proliferaciju Ly.
• Vezuje se za FKBP1A kao takrolimus medutim taj
  kompleks ne inhibira kalcineurin vec mTOR (engl.
  mammalian target of rapamycin).

• Indirektno inhibira nekoliko T limfocit
  specificnih kinaza i fosfataza, specavajuci
  njihov prelazak iz G1 u S fazu celijskog
  ciklusa.
• Sirolimus sprecava diferencijaciju B Ly u plazma
  celije, smanjujuci produkciju IgM, IgG i IgA At

26
Anti-proliferativni i Anti-Metabolicki lekovi

• Azatioprin (imuran)
• Purinski anti-metabolit

Tioguanin
Merkaptopurin
Azatioprin

• On se neenzimatski sece do merkaptopurina, koji
  deluje kao purinski analog i inhibitor sinteze
  DNK.
• sprecavanjem klonalne ekspanzije limfocita u
  indukcionoj fazi imunskog odgovora, zahvata
  celijski i humoralni imunitet.

Guanin
27
Anti-proliferativni i Anti-Metabolicki lekovi

• Mikofenolat Mofentil (CellCept)
• Hidrolizira u mikofenolicnu kiselinu
• IMPDH (engl. inosine monophosphate dehydrogenase)
  inhibitor
• Važan u biosintezi guanina
• Dobra alterantiva za azatioprin kad je toksicnost
  velika

Mikofenolicna kiselina
28
1D. Monoklonska antitela

• Anti-CD3 At
• Vezuje se za CD3 lanac, koji je ukljucen u
  signalizaciju preko TCR nakon prepoznavanja Ag i
  proliferaciju
• Primena mAt pracena je deplecijom T celija iz
  krvotoka i limfoidnih organa
• Gubitak produkcije IL-2
• Smanjenje više citokina
• ne IL-4 i IL-10
• Koristi se za sprecavanje odbacivanja organa
• Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3)

29
1D. Monoklonska antitela

• Anti-IL-2 Receptor Anti-CD25 At
• Vezuje se za IL-2 receptor na površini
  aktiviranih T ly
• Nema efekta na mirujuce T celije
• Prekid trenutnog odgovora
• Daclizumab i Basiliximab

30
Anti-TNF lekovi

• TNF produkuju se na mestu inflamacije
• Infliximab
• Etanercept
• Adalimumab

31
Infliximab

• Upotreba
• RA
• Kronova bolest fistule
• Psorijaza
• Psorijazni artritis
• Ankilozirajuci spondilitis
• Toksicnost
• Infuziona reakcija groznica, urtikarija,
  hipotenzija, dispnoea
• Oportunisticke infekcije

32
Etanercept

• Solubilni TNF recptor dobijen fuzijom humanog TNF
  receptora i humanog Fc fragmenta IgG
• Vezije se za TNF alfa i inaktivira ga
• Upotreba
• RA

33
Upotrebasrednje do teška aktivna Kronova bolest
Adalimumab
Rekombinanto humano anti-TNF mAt
34
LFA-1 Inhibitor - Efalizumab

• Monoklonsko At specificno za LFA-1
• Blokira adheziju, aktivaciju i migraciju Tcelija
• Upotreba
• Transplantacija organa
• Psorijaza

35
Ostali agensi

• Ostali agensi ukljucuju
• Alemtuzumab (mAt) specificno za CD52, uzrokuje
  limfolizu indukujuci apoptozu ciljnih celija
• Alefacept protein, koji interferira sa
  aktivacijom T celija
• IL-1 Inhibicija

36
(No Transcript)
37

• koriste se kod
• Imunodeficijencija
• Hronicnih infekcija
• Kancera

38
Specificni Imunostimulatori

• Levamizol
• Talidomid
• BCG
• Rekombinantni citokini
• Interferoni
• IL-2
• Ostali lekovi
• inosiplex, azimexon, imexon, thymosin,
• methylinosine monophosphate
• Imunizacija
• Vakcine, Imunoglobulini, Rho (D) Imunoglobulini

39
Levamizol

• Antihelmintni lek
• Obnavlja smanjenu imunsku funkciju B i T celija,
  monocita, makrofaga
• Toksicnost
• Dovodi do agranulocitoze

40
Talidomid

• Povecava produkciju IL-2 i IFN-? od strane T
  celija
• NK celijama posredovana citotoksicnost tumorskih
  celija
• Teratogeni efekat
• Upotreba
• Multipli mijelom
• eritem nodozum leprozum

41
Bacillus Calmette-Guerin

• Živa atenuirana kultura BCG soja Mycobacterium
  Bovis
• Uzrokuje aktivaciju makrofaga i cini ih znacajno
  efikasnijim za ubijanje.
• Koristi se kao intravezikularna terapija za
  kancer mokracne bešike
• Nus efekti
• Hipersenzitivnost
• Šok
• drhtavica

42
Interferoni

• Infekcija životinje jednim virusom štiti od
  infekcije drugim
• Isaac i Lindemann su 1957. godine otkrili
  supstancu koju produkuju celije inficirane
  virusom i utvrdili da sprecava razmnožavanje
  virusa INTERFERON (IFN)

43

• Biološki efekti IFN
• Inhibicija razmnožavanja virusa
• Inhibicija deobe celije
• Imunomodulatorno delovanje (povecana aktivnost NK
  celija, povecana ekspresija MHC molekula)
• Aktivacija makrofaga
• Povecana ili smanjena produkcija At
• Oslobadanje limfokina

44
Interferoni

• Antivirusni
• Direktno (enzimima koje indukuje IFN)
• Indirektno (preko imunog sistema)
• Imunomodulatorna aktivnost
• Vezuje se za površinske celijske receptore
  inicira intracelularne dogadaje
• Indukcija enzima
• Inhibicija proliferacije celija
• Povecanje imunskih aktivnosti
• Povecanje fagocitoze

45

• Interferoni se vezuju za receptore na površini
  celije
• Dolazi do fosforilacije tirozina i aktivacije
  subjedinica faktora transkripcije u citoplazmi
• Dolazi do sinteze više enzima koji su odgovorni
  za razvoj antivirusnog stanja
• Ukljucena su dva enzimska para

• Protein-kinaza fosforiliše i inaktiviše celijski
  faktor inicijacije i tako sprecava stvaranje
  inicijatornog kompleksa potrebnog za sintezu
  virusnog proteina
• Oligonukleotid sintetaza, aktivira celijsku
  endonukleazu (RNKaze L) koja degradira mRNK

46

• IFN-a i IFN-b imaju zajednicki receptor
• Sinteza više enzima koji su odgovorni za
  inhibiciju translacije virusne mRNK
• IFN mogu da inhibiraju sklapanje virusa

• Intranazalna primena IFN
• Efekti u lecenju hemoragicnih groznica i virusnih
  encefalitisa
• Virusne infekcije oka
• Povoljni rezultati u lecenju hepatitisa B i C
• U lecenju HIV infekcije daju se sa antivirusnim
  lekovima
• Zbog antiproliferativnog delovanja primenjuje se
  u terapiji mnogih malignih oboljenja

47
Imunomodulatorni molekuli poreklom od patogena
buduci terapeutici?
Imunomodulatorni molekuli optimizovani tokom
koevolucije intearkcije patogen domacin i mogu
biti novi imunoterapeutici. Imunomodulatorni
molekuli selektivna mimikrija sa poželjnim
efektima infekcije.
Table 1. Examples of IM from various pathogens
classified by mechanism of modulation IM
Species
Modulatory activity
(therapeutic efficacy) Protease inhibitor Serp-1
Myxoma virus
Inhibits inflammation (in Phase
II trials on patients with acute coronary
syndrome) Complement inhibitor VCP
Vaccinia virus
Blocks complement activation (reduces
transplant rejection and CNS damage in animal
models) CHIPS
Staphylococcus aureus
Binds to C5a and formylated
peptides SCIN
Staphylococcus aureus
Binds to C3
convertases Cytokine and chemokine
homologues vIL-10
Epstein-Barr virus IL-10 homologue
(suppression
inflammation in various animal models) vMIP-II
Human herpesvirus
8 Chemokine homologue
(inhibits chemokine-mediated responses) C-18
Toxoplasma
gondii CCR5 ligand
(blocks HIV infection of human cells
in vitro) pTSP,pMMP
Plasmodium species
Converts
latent TGF-b to active form CKBPs M-T7
Myxoma virus
Binds to CC, CXC
and C chemokines (prevents atherosclerotic plaque
formation) 35 kDa
Vaccinia virus, myxoma Binds to CC
chemokines and inhibits chemokine-receptor
interactions (prevents transplant


vasculopathy and airway inflammation virus,
cowpox virus
Binds to CC chemokines and
inhibits chemokine-receptor interactions
(prevents transplant

vasculopathy and
airway inflammation) M3
Murine gammaherpesvirus 68
Broad spectrum chemokine inhibitor, blocks
interaction of chemokines with specific

receptors and GAGs (inhibits transplant
vasculopathy, athersclerotic plaque formation and
skin inflammation) SmCKBP
Schistosoma mansoni Inhibits CC,
CXC and C chemokines and binds to GAGs
(suppresses acute inflammation in mice) Cell
signalling A52R
Vaccinia virus
Inhibits TLR
activation of NF-kB (blocks inflammation in mice)
YopJ
Yersinia species
Blocks MAPK and NF-kB
activation