High genomic deleterious mutation rates in hominids

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High genomic deleterious mutation rates in
hominids

• Eyre-Walker P. D. Keightley Letters to Nature,
  Jan. 99

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Présentation du problème

• De nouvelles mutations délétères apparaissent à
  chaque génération.
• Les individus qui les portent sont
  contre-sélectionnés.
• La proportion dindividus éliminés
  est 1-e-U Où U Taux de mutation
  délétère par diploïde
• Si U 1 la population séteint.

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Objectif de létude

• Estimer U
• (Taux de mutation délétère)
• chez les Hominidés.

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Méthodes

• Estimer le taux de mutation total.
• Dans les zones non-codantes Taux de
  substitution Taux de mutation car
  il ny a pas de sélection (mutations neutres).
• Estimer la différence entre la vitesse
  dévolution réelle et la vitesse dévolution sous
  lhypothèse neutre.
• Dans les zones soumises à sélection, des
  mutations sont éliminées et la vitesse
  dévolution est donc moindre.

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Défauts de la méthode

• Incertitudes statistiques
• Nécessité de séquençage extensif
• Taux de mutation variable dans le génome

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Solutions

• Utiliser deux méthodes statistiques différentes
  pour estimer les taux de mutations
• Se restreindre aux régions codant pour des
  séquences protéiques
• Séquençage faisable
• Taux de mutation plus homogène.

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Protocole

• 46 séquences de gènes humains ancestraux, après
  la divergence avec le chimpanzé
• ? Alignements (avec les homologues chez
  le chimpanzé)
• ? Taux de transition (Kts) Taux de
  transversion (Ktv)
• Estimation de la proportion de sites auxquels une
  transition (Nts) ou une transversion (Ntv) change
  lAA codé.

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• Nombre attendu de mutations non synonymes sur un
  gène de longueur L Na L(Kts Nts
  Ktv Ntv) Na 46 gènes 231 Ces mutations
  sont toutes conservées sous lhypothèse neutre.
• Nombre observé de mutations non synonymes
  No 143
• Nombre estimé de mutations délétères
  Nd Na No 88 On suppose que les
  mutations délétères sont éliminées.

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• Conversion en taux de mutation par personne et
  par génération

Nb de pdb moyen par gène
Nb de gènes par génome
Temps de génération
No ou Nd
Génomes
Nb de pdb séquencées
Temps depuis la divergence
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Résultats

• Taux de mutation non-synonyme total M
  4.2 (0.5)
• Taux de mutation délétère U 1.6 (0.8)

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Critiques

• Nombre de gènes sous estimé
• ? U ?

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Critiques

• Temps de génération sous estimé
• Age mères à la première reproduction 27 à 28 ans
• Age pères à la première reproduction 32 à 35 ans
• ? U ?

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Critiques

• Insertions et délétions ignorées
• Participent au taux de mutation
• ? U ? 10

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Critiques

• Séquences transcrites mais non traduites
  ignorées
• Séquences importantes pour lexpression du gène
  mais avec un niveau de contrainte sélective plus
  faible que les séquences codantes ? les mutations
  délétères y sont éliminées moins vite.
• U nvlles mut mut fixées
• ? U ? 10

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Critiques

• Représentativité de léchantillon
• Contrainte sélective de léchantillon très faible
  par rapport à dautres vertébrés supérieurs.
• 2/3 de cette différence de contrainte sont
  expliqués par un effet spécifique de la famille
  des Hominidés, 1/3 restant imputable à
  léchantillon

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Critiques

• Contrainte faible moins de mutations délétères
  éliminées et No est sur estimé.
• Comme Nd Na No Nd est sous
  estimé
• ? U ? 20

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Corrections

• Nb de gènes 80000
• Temps de génération 30 ans
• Contrainte 0.46
• Ucorrigé 3.1
• ?Plus de trois morts génétiques
• par personne!!!

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Bilan

• Why arent we extinct?
• ?

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Discussion

• Met en doute lhypothèse dun effet multiplicatif
  des mutations délétères
• ? Possibilité dépistasie synergique entre les
  mutations délétères.

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Discussion

• Intérêt du sexe
• La reproduction sexuée implique un mélange des
  mutations délétères à chaque génération par
  recombinaison
• ? certains individus accumulent les mutations
  alors que dautres ne sont pas touchés
• La contre-sélection de ces individus élimine de
  nombreuses mutations délétères en une fois et
  permet déviter lextinction

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Discussion

• Pourquoi la contrainte est-elle si faible?
• Relaxation de la sélection
• Fort taux de substitutions adaptatives
• Fixation de mutations délétères chez espèce à
  faible Ne

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Perspectives

• La conséquence de laccumulation des mutations
  délétères sur notre santé est mal connue.
• Nos maux de tête, ulcères, baisses de vision et
  autres tourments sont-ils le résultat de cette
  accumulation?