Diapositiva 1

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XENOBIOTICI Composti estranei
allorganismo Contaminanti ambientali assorbiti
attraverso la pelle, i polmoni o introdotti con
lalimentazione Prodotti chimici industriali
(pesticidi, inquinanti) Prodotti di pirolisi
della cottura dei cibi Alcaloidi (sostanze
azotate prodotte nelle piante a partire da aacidi
aromatici) metaboliti secondari delle piante
Tossine prodotte da funghi, piante, animali
Farmaci Gli xenobiotici sono SOSTANZE
LIPOFILICHE
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BIOTRASFORMAZIONE degli XENOBIOTICI
ASSORBIMENTO
METABOLISMO
E L I M I N A Z I O N E
Fase I
Fase II
Coniugato
Xenobiotico
Metabolita con attività diversa
Coniugato
Xenobiotico
Metabolita inattivo
Coniugato
Xenobiotico
Lipofilico
Idrofilico
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Enzimi del metabolismo degli xenobiotici
Tipi di reazioni Enzima
Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi
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CITOCROMO P450
emoproteina
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Cys SH
Protoporfirina anello tetrapirrolico
Protoporfirina IX Fe Eme
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(No Transcript)
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Il Cyt P450 assorbe a 450 nm quando il Ferro è
nello stato ridotto (Fe2) e legato al
CO (monossido di carbonio)
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Caratteristiche spettroscopiche del citocromo P450
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Localizzazione intracellulare
Il citocromo P450 degli eucarioti è ancorato alle
membrane Microsomiale e mitocondriale Gli enzimi
P450 predisposti al metabolismo degli xenobiotici
si trovano soprattutto nel reticol endoplasmatico
del fegato
Il citocromo P450 microsomiale è legato alla
membrana del reticolo endoplasmatico tramite la
regione N-term idrofobica che genera unelica
transmembrana.
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Reazione catalizzata dal P450
Il citocromo P450 è una ossidasi a funzione mista
(monossigenasi)
X Substrato
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SUBSTRATI DEL CITOCROMO P450
Xenobiotici Composti di origine fisiologica
Colesterolo, Steroidi Eicosanoidi (leucotrieni,
prostaglandine) Acidi grassi Idroperossidi dei
lipidi Retinoidi (vitamina A) Acetone
Farmaci, inclusi antibiotici Carcinogeni Antiossid
anti Solventi Anestetici Coloranti Pesticidi Deriv
anti del petrolio Alcol Odori
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Sistema di trasporto degli elettroni del
citocromo P450

• Uno dei problemi il ferro-eme del gruppo
  prostetico può accettare un elettrone
• alla volta mentre lNADPH trasferisce
  generalmente due elettroni
• Per cui è necessaria una proteina che prende due
  elettroni dallNADPH e ne
• trasferisce uno al citocromo P450
• Questa funzione è svolta da una flavoproteina
  NADPH-dipendente
• Il sistema di trasporto degli elettroni dall
  NADPH al citocromo P450 si trova
• associato con le membrane mitocondriali o del
  reticolo endoplasmatico

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(No Transcript)
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Citocromo P450 reduttasi
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Sistema di trasporto microsomiale del citocromo
P450
S
SOH
Non si conosce la ragione dellesistenza delle
due vie
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(No Transcript)
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Xenobiotici metabolizzati dal citocromo P450
Reazione Esempi
Ossidrilazione comp. alifatici Ossidrilazione comp.aromatici Formazione di epossidi Dealchilazioni ossidative Deaminazione ossidativa Ossidazione di N o S o P Rimozione di alogeni Ossidazione di alcoli Acido valproico, pentobarbital Benzopirene, fenobarbital Benzene, benzopirene Fenacetina, morfina, caffeina Anfetamina Cloropromazina, paracetamolo Alotano Alcol etilico
Riduzione (bassa O2) Alotano, CCl4
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(No Transcript)
19
(No Transcript)
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cancerogeno
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Reazioni di dealchilazione
Dealchilazione dellatomo di ossigeno
Deacetilazione dellatomo di azoto
Deacetilazione dellatomo di zolfo
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Dealchilazione sullatomo di azoto
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REAZIONI DI OSSIDAZIONE
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Dealogenazione riduttiva del CCl4 (tetracloruro
di carbonio) Solvente organico
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(No Transcript)
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Farmacogenetica basi ereditarie delle
differenze tra gli individui nellazione dei
farmaci
Fenotipi del CYP2D6 polimorfismo per la
debrisochina Metabolizzatori Lenti (PM)
incapacità di utilizzare la via del
CYP2D6 Metabolizzatori Intermedi (IM) capacità
fortemente diminuita Metabolizzatori Normali
(EM) capacità normale Metabolizzatori
Ultrarapidi (UM) capacità eccessiva
27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
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INIBITORI DEL CITOCROMO P450
Inibitori competitivi SKF 525 A
sostanze contenenti imidazolo
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Enzimi del metabolismo degli xenobiotici
Tipi di reazioni Enzima
Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (NQO1 o DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi
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Metabolismo delletanolo
tossica
energia
Alcol deidrogenasi
Aldeide deidrogenasi
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(No Transcript)
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Aldeide deidrogenasi (16 geni, famiglia di
proteine) Allele di classe 2 basso metabolismo
delle aldeide, fattore di rischio per il cancro
indotto da alcol Nelle popolazioni
orientali intolleranza allalcol
(vasodilatazione, flushing syndrome).
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(No Transcript)
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FMO MONOSSIGENASI FLAVINICHE DEL RETICOLO
ENDOPLASMATICO
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Monoamminossidasi (MAO A e B) (flavoproteina
mitocondriale) Trasformazione di una ammina in
una aldeide (substrati fisiologici serotonina,
adrenalina, noradrenalina)
Latomo di ossigeno incorporato nel substrato
proviene dall H2O, ed i 2 elettroni sottratti
al substrato vengono ceduti allO2 formando H2O2
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(No Transcript)
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DT-diaforasi o NAD(P)Hchinone ossidoreduttasi 1
(NQO1)

• Enzima citosolico
• Omodimero (27 kDa per subunità)
• Flavoproteina (FAD)
• Catalizza la riduzione bielettronica di substrati
  di natura chinonica,
• in un singolo passaggio
• Spesso i suoi livelli sono più alti nelle cellule
  tumorali
• (resistenza ai farmaci antitumorali)

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(No Transcript)
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Farmaci antitumorali che vengono attivati dalla
NQO1
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(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
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Prodotti di degradazione dei lipidi perossidati
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Ossidazione delle proteine carbonilazione di
residui amminoacidici
CONHR2