Dr.Reyhan K

1
TROMBOFILILER ve GEBELIK KAYIPLARI
Prof Dr Reyhan Küçükkaya
Istanbul Bilim Üniversitesi Tip Fakültesi Iç
Hastaliklari ABD-Hematoloji BD
2
Trombo-embolik olaylar en önemli ölüm sebebidir

• ABDde her yil 2 milyon kiside venöz tromboz
  gelismekte, bunlarin 600.000inde pulmoner emboli
  eslik etmektedir.

Conde, ID, Lopez JA Hematology, 2004
3

• ABD her yil 200.000 kisi pulmoner emboli
  nedeniyle hayatini kaybetmektedir
• Hastanede yatan her 500 hastadan biri VTE ile
  hayatini kaybetmektedir

4
Insidens / 100.000 / Yil
YAS 0-14 15-24 25-39 40-54
MI 0.1 0.7 18.6 175.6
Inme 1.0 1.9 6.6 45.4
VTE 0.6 20.2 39.3 74.2
Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994
5
Insidens / 100.000 / Yil
YAS 0-14 15-24 25-39 40-54
MI 0.1 0.7 18.6 175.6
Inme 1.0 1.9 6.6 45.4
VTE 0.6 20.2 39.3 74.2
Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994
6
TROMBOFILI

• (Tromboza egilim)

• Kalitsal Trombofili
• Edinsel Trombofili

7
Edinsel Trombofili Nedenleri-I

• Ileri yas
• Obezite
• Gebelik
• Immobilizasyon
• Travma
• Cerrahi girisim
• Sigara içme
• Hormon tedavisi
• Kemoterapi/radyoterapi

8
Edinsel Trombofili Nedenleri-II

• Antifosfolipid sendromu ve sistemik lupus
  eritematozus
• Diabetes Mellitus, hiperlipidemiler, nefrotik
  sendrom,
• Vaskülitler (Behçet hastaligi, PAN, Wegener
  granülomatozu...)
• Maligniteler
• Mikroanjiopatik hemolitik anemi sendromlari
  (TTP, HUS, DIC)
• Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

9
ANTIFOSFOLIPID SENDROMU

• Hem arteriyel hem de venöz sistemi tutan
  trombozlar ve tekrarlayan düsüklere neden olur
• 50 yasin altinda yeni tanimlanmis iskemik SVA
  olgularinin 30undan
• DVT olgularinin 15-20sinden
• Tekrarlayan düsüklerin 5-15inden AFS sorumludur

10
2006 AFS Kriterleri Klinik
J Thromb Haemost 2006,4295-306

• Tromboz Arteriyel, venöz veya küçük damar
  trombozuna yol açan 1 veya ? atak
• Histopatolojik incelemede damar duvarinda
  inflamasyon olmamali
• Gebelik Morbiditesi
• lt10 haftada açiklanamayan 3 veya? spontan fetüs
  kaybi
• gt10. haftada morfolojik olarak normal oldugu
  gösterilmis 1 veya ? fetüs kaybi
• gt34. haftada preeklampsi, eklampsi veya plasental
  yetersizlik sonucu fetüs kaybi veya prematüre
  dogum

11
2006 AFS Kriterleri Laboratuar

• AKLA IgG ve IgM yüksekligi (?40 GPL veya MPL)
• Lupus Antikoagülani pozitifligi (ISTH
  kriterlerine göre)
• Anti-?2 GPI IgG veya IgM antikorlarinin 99.
  persentil üzerinde pozitif olmasi
• Testlerin 12 hafta arayla 2 veya daha fazla
  ölçümde pozitif olmasi gerekli

J Thromb Haemost 2006,4295-306
12
KML- Disi Miyeloproliferatif Hastaliklar

• Ph kromozomu negatiftir
• Lösemiye dönüsüm riski lt1
• Trombotik komplikasyonlar (1/3 venöz) önemli bir
  morbidite ve mortalite nedenidir

Campbell PJ ve ark NEJM, 2006
13
Miyeloproliferatif Hastaliklar

• PV ve ETde sekonder nedenleri dislamak son
  derece zordur
• Trombosit milyonerlerinin 40i sekonder
  trombositozdur
• Batin içi tromboz gelisen olgularda
  hipersplenizm PV ve ET tanisini zorlastirir

14
JAK-2 Reseptörü
EPO, G-CSF, GM-CSF, TPO, IL-3 reseptörlerinin
sinyallerini iletir
15
JAK-2 V617F Mutasyonu

• JAK2 V617F pozitifligi
• Polisitemia vera 95
• Esansiyel trombositemi 50
• Idiopatik miyelofibroz 50

Sekonder polisitemi ve reaktif trombositozda
görülmez
16
KALITSAL TROMBOFILI

• Antitrombin eksikligi
• Protein C eksikligi
• Protein S eksikligi
• FV Leiden mutasyonu
• Protrombin G20210A
• Hiperhomosisteinemi

17
Tromboz 20 - 40 10 - 20 6 3 1 - 2 1
Genel 3.6 - 6 5-10 1 - 2.3 0.2 -0.4 0.1 -
0.5 0.02 - 0.1
FVL HHS P-20210 A PC eks. PS eks. AT eks.
18
Tromboz riski
FV Leiden heterozigot x 4-7 FV Leiden
homozigot x 80 P-20210 A x
2-5 Hiperhomosisteinemi x 2-6 Oral kontraseptif
kullanimi x 4 FVL P-20210 A x 20 FVL
hiperhomosisteinemi x 21.6 FVL oral
kontraseptif kul. x 35 FVL sigara kullanimi x
30
19

• Tekrarlayan gebelik kayiplarinda trombofilinin
  rolü

20
Trombofili ve Gebelik

• Trombofilik risk faktörü
• Gebelik olusumunu engelleyebilir
• Gebelik kaybina neden olabilir
• Gebelik sirasinda-postpartum dönemde annede
  tromboz gelisme riskini arttirir

21
Michels TC, Tiu AY, Am Fam Physician, 2007
22
Birinci trimester gebelik kayiplarinda etyolojik
degerlendirme
Fetal nedenler Maternal nedenler Digerleri
Kromozom anomalileri Konjenital anomaliler Anatomik bozukluklar Endokrinopatiler Infeksiyonlar Ciddi akut hastaliklar Kontrolsüz kronik hastaliklar Trombofili Ilaç kullanimi Ektopik gebelik Sigara içme Teratojen maruziyeti Travma
23
Ikinci trimester gebelik kayiplarinda etyolojik
degerlendirme
Fetal nedenler Maternal nedenler Digerleri
Kromozom anomalileri Konjenital anomaliler Anatomik bozukluklar Endokrinopatiler Infeksiyonlar Plasental problemler Ciddi akut hastaliklar Kontrolsüz kronik hastaliklar Trombofili Ilaç kullanimi Sigara içme Teratojen maruziyeti Travma Erken membran rüptürü
24
Üçüncü trimester gebelik kayiplarinda etyolojik
degerlendirme
Fetal nedenler Maternal nedenler Digerleri
Kromozom anomalileri Konjenital anomaliler Fetal büyüme geriligi Infeksiyonlar Plasental problemler Ciddi akut hastaliklar Kontrolsüz kronik hastaliklar Intrapartum asfiksi Postterm gebelik Umblikal kordon komplikasyonlari Trombofili Ilaç kullanimi Sigara içme Teratojen maruziyeti Travma Feto-maternal transfüzyon Izoimmünizasyon
25
Tekrarlayan gebelik kayiplarinda etyolojik
degerlendirme

• Kadinlarin 9-13ü klinik olarak tanimlanmis tek
  gebelik kaybi, 5i 2 veya daha fazla gebelik
  kaybi,1-2si ise 3 veya daha fazla gebelik kaybi
  yasar
• Gebelik kaybinin nedeni olgularin 50sinde
  açiklanamamaktadir
• Kromozomal bozukluklar, anatomik veya yapisal
  nedenler disinda neden- sonuç iliskisini
  göstermek güçtür

26
Tekrarlayan gebelik kayiplarinda etyolojik
degerlendirme

• Plasental intervillöz alan ile uterus spiral
  arterlerinin temasi en erken 8. haftada (8-10.
  haftalarda) olmaktadir
• Bu dönemde yolk sac dolasiminda arteriyel sinyal
  kaybolmakta, umbliko-plasental akim baslamaktadir
• Annede trombofilik bir defekte bagli vasküler
  trombozlar ile gebelik kaybi ancak 10 haftadan
  sonra mümkündür

27
Tekrarlayan gebelik kayiplarinda trombofili

• Antifosfolipid sendromu, SLE ve
  miyeloproliferatif hastaliklar gibi edinsel
  trombofilik durumlarda infertilite ve gebeligin
  her haftasinda kayip olabilir
• (tromboz disi nedenler ön plandadir)

28
Tekrarlayan gebelik kayiplarinda trombofili

• Agir antitrombin ve protein C eksiklikleri veya
  kombine eksikliklerde gebelik kaybi riski
  yüksektir
• Toplumda belli bir sikliga ulasmis heterozigot
  FV Leiden, protrombin gen mutasyonu gibi
  durumlarin gebelik kayiplariyla iliskisi
  süphelidir

29

• Trombofili testleri kimlere yapilmalidir?

30
Kalitsal trombofili kimlerde arastirilmalidir?

• Neonatal tromboz
• 40 yasindan önce tromboz
• Ailede tromboz öyküsü
• Tekrarlayici veya masif tromboz
• Alisilmadik bölgelerde tromboz
• Tekrarlayan gebelik kayiplari
• Warfarine bagli deri nekrozu

31
Gebelikte VTE ilk atagini geçiren hastada
trombofili testleri bakilmali mi?

• Bu hastalar genç hasta grubunu olusturdugundan
  bakilmali
• Idiopatik degil, provoke tromboz grubuna
  girecegi için gebelikpostpartum korunmasi
  disinda agir trombofilide bile hayat boyu
  antikoagülan gerekmez
• Ailede etkilenmemis bireylerin pasif korunmasi
  için önemlidir

32
Hormonal kontrasepsiyon yapilacak hastalara
trombofili için arastirma yapalim mi?

• FV Leiden toplum sikligi 5 kadinlarin 5ini
  efektif bir kontrasepsiyon yönteminden mahrum
  etmek uygun degil
• Gereksiz uygulamalara bagli kanama riski
  artabilir
• Aile öyküsü ve geçirilmis VTE atagi önemlidir

Vandenbroucke et al, BMJ 1996
33

• Hangi trombofili testleri, nasil yapilmalidir?

34
Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin gen
mutasyonu Faktör V H1299R mutasyonu Faktör XIII
V34L Beta Fibrinojen -455 G/A PAI-1 4G/5G HPA1
a/b MTHFR C677T mutasyonu MTHFR A1298C
mutasyonu ACE I/D Apo B R3500Q Apo E codon
112 Apo E codon 158
35

• HOMOSISTINÜRI
• Sistatyonin ? sentaz enziminin homozigot
  eksikligi ile olusur
• Lens ektopisi, iskelet anomalileri, zeka
  geriligi vardir
• Plazmada homosisteingt1000 ?mol/Ldir, idrarda
  homosistein bulunur
• 2.-3. dekatta agir trombozlar en önemli
  mortalite nedenidir

36
Hiperhomosisteinemi Kalitsal Nedenler

• Sistatyonin ? sentaz eksikligi
• Metyonin sentaz eksikligi
• Metilen tetrahidrofolat redüktaz enziminin
  termolabil varyanti ???

37
Hiperhomosisteinemi Edinsel Nedenler

• Folik asit, vit B12, vit B6 eksiklikleri
• Kronik böbrek yetersizligi
• Hipotiroidizm
• Karsinomlar (meme, over, pankreas)
• Akut lenfoblastik lösemi
• Ilaçlar (metotreksat, fenitoin, teofilin)
• Sigara kullanimi

38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
Bates et al, Chest 2008
41
Trombofili Paneli

• Lupus antikoagülani
• AKLA IgG
• AKLA IgM
• Anti-B2 GPI IgG
• Anti-B2 GPI IgM
• ANA, anti-DNA
• Paterji testi

• FV Leiden mutasyonu
• Protrombin G20210A
• Protein C aktivitesi
• Protein S aktivitesi
• AT aktivitesi
• Açlik homosistein düzeyi

42
Trombofili testlerini çalisan laboratuar

• Deneyimli olmalidir
• Testleri bu konuda uzman kisiler yapmali ve
  denetlemelidir
• Uluslararasi standartlari takip etmelidir
• Iç ve dis denetimleri uygun sekilde yapilmalidir
• Klinisyen ile yakin isbirligi içinde olmalidir

43
(No Transcript)