Diapositiva 1

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Università di Napoli Federico II, Dipartimento
di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di
Pediatria
Nuove Linee Guida sulla terapia medica della
Malattia di Crohn Pediatrica
Casi clinici del mercoledì 3 Dicembre 2014
Tutor Prof. Erasmo Miele
AIF Dr. Massimo Martinelli
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Obiettivi della terapia della Malattia di Crohn

• Induzione della Remissione
• Mantenimento della Remissione
• Mucosal Healing
• Miglioramento della qualità di vita
• Miglioramento della crescita staturo-ponderale
• Rapporto rischio/beneficio

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Scenario 1

• Antonio, 8 aa
• Diarrea cronica insorta da circa 3 mesi, calo
  ponderale e dolori addominali ricorrenti in fossa
  iliaca destra.
• Ecografia delle ultime anse ispessimento
  concentrico di circa 6 mm dellultima ansa
• Calprotectina fecale 350 ug/g

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Scenario 1
EGDS Esofago indenne cardias continente
stomaco a pareti elastiche e normodistensibili
piloro pervio bulbo duodenale e D2-D3
indenni. Ileo-colonscopia esame eseguito fino
allileo terminale, dove sono presenti
ulcerazioni lineariformi della mucosa. A livello
di tutti i segmenti colonici presenza di
ulcerazioni aftoidi della mucosa circondate da
mucosa sana. Quadro compatibile con ileocolite
moderata da M. di Crohn (A1,L3,B1, G0).
Istologia Reperto compatibile con Malattia di
Crohn moderata-severa
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Quale trattamento di induzione per Antonio?
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(No Transcript)
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Cochrane Database Syst Rev. 2007
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Terapia nutrizionale VS Steroidi

• Mucosal Healing
• Miglioramento nutrizionale globale
• Crescita staturo-ponderale
• Ridotti effetti collaterali

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Punti Pratici

• Nutrizione enterale esclusiva con formula
  polimerica
• Somministrata per os, con progressivo incremento
  dei volumi (max. in 2-4 giorni)
• 6-8 settimane di trattamento
• Fase di reintroduzione un nuovo pasto ogni 2-3
  giorni con progressiva riduzione del volume della
  formula per un periodo di 2-3 settimane

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Scenario 1

• Inizia terapia nutrizionale esclusiva per 8
  settimane
• Miglioramento dei sintomi e ripresa ponderale nel
  giro di 2 settimane (2 Kg)

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Scenario 2

• Rosa, 15 aa
• Diarrea mucoematica insorta da 20 gg con FE
  aumentata fino a 6-7 scariche/die
• Hb 9.5, Alb 2.3, PCR 54, VES 61
• Calprotectina fecale gt500 ug/g

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Scenario 2
EGDS Esofago indenne cardias continente
stomaco a pareti elastiche e normodistensibili
piloro pervio a livello del bulbo duodenale e
D2-D3 presenza di alcune ulcerazioni aftoidi
circondate da mucosa sana Ileo-colonscopia
esame eseguito fino allileo terminale, che
appare indenne. A livello di tutti i segmenti
colonici esplorati presenza di erosioni, edema e
friabilità della mucosa con ulcerazioni
lineariformi della mucosa. Tale quadro si
presenta con aspetto a salto. Conclusioni
quadro macroscopico compatibile con pancolite di
Crohn moderata-severa (A1-L2-L4a-B1, G0)
Istologia Reperto compatibile con Malattia di
Crohn moderata-severa (presenza di numerosi
granulomi in tutti i segmenti colonici)
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Scenario 2

• Inizia terapia nutrizionale esclusiva
• Scarsa compliance nonostante lutilizzo di 2
  diversi latti
• Aumento delle scariche evacuative e progressiva
  anemizzazione-Hb 8.5

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Steroidi
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Punti pratici

• Steroide raccomandato prednisone/prednisolone o
  equivalenti
• Dose1 mg/kg/die (fino ad un massimo di 40
  mg/die). In caso di non risposta può essere
  aumentato fino a 1.5 mg/die (max 60 mg/die)
• Durata dosaggio massimo per le prime 2 settimane
  con progressivo decalage per altre 8 settimane
  circa secondo lo schema

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Scenario 2

• Rosa inizia terapia con metilprednisolone al
  dosaggio di 40 mg/kg/die
• Progressiva riduzione delle scariche con
  normalizzazione dellalvo
• Dimissione dopo circa 5 gg dallinizio degli
  steroidi

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Quale terapia di mantenimento utilizzare nei 2
nostri pazienti?
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Mesalazina
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Immunomodulatori
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Quando iniziare precocemente un immunosoppressore
Caratteristiche predittive di un peggiore outcome
di malattia
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(No Transcript)
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Azatioprina
Cochrane Database Syst Rev 20091 Cd00006
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Punti pratici-Tiopurine

• Dose Aumentare settimanalmente fino a 2.02.5
  mg/kg/die, per lazatioprina 1.01.5 mg/kg/die
  per la mercaptopurina.
• Monitoraggio periodico di emocromo, funzionalità
  epatica e pancreatica inizialmente ogni 1-2
  settimane poi con frequenza decrescente fino alla
  stabilizzazione della dose
• Massima efficacia nel giro di 8-14 settimane

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Effetti collaterali-Tiopurine

• Leucopenia ridurre il dosaggio in caso di Nlt1000
• Pancreatite solitamente entro le prime 6
  settimane di terapia sospendere la terapia
• Ipertransaminasemia ridurre il dosaggio o
  interrompere la terapia

N.B. Gli effetti collaterali sono strettamente
legati allespressione della TMPT
(Tiometilpurintransferasi), enzima necessario per
il metabolismo del farmaco. Esistono 3
polimorfismi del gene -Normale espressione
dellenzima -Ridotta espressione
dellenzima -Assente espressione dellenzima
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Punti pratici-MTX

• Dose15 mg/m2 1 volta a settimana da aumentare
  fino 25 mg/m2 in caso di risposta e remissione
  completa è possibile dopo alcuni mesi ridurre la
  dose a 10-15 mg/m2
• Via di somministrazione sottocutanea.
• La somministrazione orale di acido folico (5 mg
  24-72 h dopo il MTX, 1 volta a settimana) è
  consigliabile
• Raccomandato il monitoraggio di emocromo e
  funzionalità epatica periodicamente
• Test di gravidanza nelle donne

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Effetti collaterali-MTX

• Leucopenia
• Ipertransaminasemia
• Nausea, Vomito in caso di scarsa tolleranza è
  possibile somministrare Ondansetron unora prima
  delliniezione per favorire la compliance alla
  terapia
• Controindicazione assoluta in gravidanza

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Quando iniziare precocemente un immunosoppressore
Caratteristiche predittive di un peggiore outcome
di malattia
SCENARIO 2
SCENARIO 1
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Scenario 1-Scenario 2

• Pertanto sia Antonio che Rosa dopo linduzione
  iniziano terapia con Azatioprina aumentata
  gradualmente fino al dosaggio di 2.5 mg/Kg

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Scenario 3

• Silvia, 14 aa
• Insorgenza di tumefazione perianale, dolente,
  caratterizzata da secrezioni purulente
• Alvo regolare, tendenzialmente stitico e
  sporadici dolori addominali

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Scenario 3

• Esami ematochimici Hb 10.2, Albumina 2.7, VES
  40, PCR 22, Fibrinogeno 420
• Ecografia addome ispessimento dellultima ansa
  ileale
• Visita chirurgica presenza di ascesso perianale
  dolente alla palpazione, secernente secrezioni
  purulente. Si consiglia praticare terapia
  antibiotica e RMN pelvi prima di valutare terapia
  chirurgica.

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Scenario 3

• EGDS Esofago indenne cardias continente
  stomaco a pareti elastiche e normodistensibili
  piloro pervio bulbo duodenale e D2-D3 indenni.
• Ileo-colonscopia esame eseguito fino alla
  valvola ileocecale, dove sono presenti
  ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tutti i
  segmenti colonici appaiono indenni. A livello
  perianale si evidenzia la presenza di ascesso
  perianale. Non evidenziabile tramite fistoloso
  (A1,L1,B1, G0, p).
• Istologia compatibile con M. di Crohn ileale

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Scenario 3

• RMN pelvi
• Nello scavo pelvico in corrispondenza della
  transizione sigmoido-rettale a sinistra da cui
  appaiono indissociabili ed in sede presacrale
  estese alla fossa ischio-anale si apprezzano
  multiple raccolte liquide da cui origina un
  tramite fistoloso esteso caudalmente sino al
  pavimento pelvico in sede perianale alle ore 5-6.
  

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Crohn Perianale
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Scenario 3

• Silvia inizia terapia antibiotica Metronidazolo
  al dosaggio di 15 mg/Kg/die
• Considerato il reperto di tramite fistoloso
  riscontrato alla RMN pelvi si decide di
  sottoporre la paziente a drenaggio chirurgico
  dellascesso e posizionamento di setone

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Crohn perianale
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Infliximab

• Infliximab (IFX) anticorpo monoclonale chimerico
  anti-TNFa
• Dose 5 mg/kg/infusione
• Via di somministrazione endovena
• Schema di trattamento
• Fase di induzione 3 dosi in 6 settimane (0, 2 e
  6 settimane)
• Fase di mantenimento 1 dose ogni 8 settimane
• Possibilità di aumentare il dosaggio fino a 10
  mg/Kg e ridurre lintervallo di somministrazione
  a 4 settimane in caso di perdita di risposta al
  farmaco

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Adalimumab

• Adalimumab (ADA) anticorpo monoclonale
  umanizzato anti-TNFa
• Via di somministrazione sottocutanea
• Schema di trattamento
• Fase di induzione 2.4 mg/kg (max 160 mg) alla
  settimana 0 e 1.2 mg/kg (max 80 mg) alla
  settimana 2.
• Fase di mantenimento 0.6 mg/kg (max 40 mg) ogni
  2 settimane
• Possibilità di ridurre lintervallo di
  somministrazione a 1 settimana in caso di perdita
  di risposta al farmaco

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REACH Response and Remission Rates to Infliximab
in Pediatric Patients With Moderate-to-Severe CD
Hyams J, et al, Gastroenterology 2007132863873
Clinical Response
Clinical Remission
ACCENT I Week 54
60
60
p 0.0001
p 0.007
40
40
Placebo
36
Infliximab 5 mg/kg
28
20
20
15
14
0
0
Hanauer SB, et al. Lancet. 200235915411549.
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IFX vs ADA

• I dati disponibili suggeriscono un efficacia e
  un profilo di safety comparabili
• Pertanto, possono essere utilizzati
  indifferentemente secondo la disponibilità, la
  via di somministrazione, la preferenza del
  paziente ed il costo.

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Effetti collaterali-antiTNF

• Reazione da ipersensibilità acute e ritardate
  allinfusione
• Immunosoppressione aumentato rischio di
  infezioni opportunistiche
• Potenziale rischio di malignità 30 pazienti con
  IBD trattati con IFX hanno sviluppato linfoma
  epatosplenico a cellule T.
• N.B. Tutti i pazienti praticavano terapia
  combinata con Azatioprina

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Punti pratici-antiTNF

• Non è raccomandata la pre-medicazione con
  paracetamolo, steroidi o anti-istaminici per
  prevenire reazioni da ipersensibilità
• Obbligatorio praticare screening per TBC (Rx
  torace, Mantoux, o IGRA) prima di iniziare il
  trattamento

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Altre indicazioni della terapia anti-TNF
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Scenario 3

• Silvia inizia terapia con Infliximab con la fase
  di induzione
• Prosegue terapia di mantenimento con infusioni di
  IFX al dosaggio di 5mg/Kg ogni 8 settimane.
• Dopo circa 6 infusioni la lesione perianale
  risulta parzialmente cicatrizzata.

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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TAKE HOME MESSAGES

• La terapia va modulata sulla base del fenotipo
  clinico del paziente
• Nella maggior parte dei casi in età pediatrica è
  necessario trattare aggressivamente la patologia
  fin dalla diagnosi
• Uno stretto follow up clinico-laboratoristico è
  necessario per monitorare lattività di malattia
  e gli eventuali effetti collaterali della terapia