ATTUALITA` IN TEMA DI IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI

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ATTUALITA IN TEMA DI IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI
E.O. Ospedali Galliera Genova Struttura
Complessa di Neonatologia

• Paolo Moscatelli

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(No Transcript)
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ITTERO IN CORSO DI ALLATTAMENTO AL SENO (1)

• Compare nei primi giorni di vita in neonati
  alimentati esclusivamente al seno ed e dovuto
  essenzialmente ad insufficiente apporto
  nutritivo.
• In termini patogenetici e in gioco un aumento
  del circolo enteroepatico della bilirubina,
  legato a rallentato transito intestinale ed a
  piu lenta colonizzazione ad opera di germi che
  normalmente trasformano la bilirubina coniugata
  ad urobilinoidi, non aggredibili dalla
  betaglicuronidasi intestinale e quindi non
  assorbibili. La deprivazione calorica agisce
  inoltre da induttore della eme-ossigenasi.

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ITTERO IN CORSO DI ALLATTAMENTO AL SENO (2)

• Terapia
• implementazione dellallattamento al seno
  (aumento del numero delle poppate, uso di
  tiralatte, ecc.) ed eventuale integrazione con
  formula adattata.

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ITTERO DA LATTE MATERNO (1)

• Compare nel 2-4 dei neonati a termine allattati
  con successo esclusivamente al seno. In questi
  casi, dopo il 4-5 giorno di vita, la bilirubina
  continua ad aumentare, potendo raggiungere,
  intorno alla fine della seconda settimana di
  vita, anche valori di 30 mg/dl (con rischio
  quindi di ittero nucleare). Anche in assenza di
  provvedimenti la bilirubina tende poi a calare
  progressivamente, normalizzandosi tra la 4a e la
  12a settimana.
• La sospensione del latte materno per 36-48 ore
  porta a rapida caduta della bilirubinemia che,
  alla ripresa dell'allattamento al seno, può
  risalire di 2-4 mg senza più raggiungere gli alti
  valori iniziali.

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ITTERO DA LATTE MATERNO (2)

• Patogenesi non del tutto chiarita.
• Esclusa una inibizione della UDPG legata alla
  presenza nel latte di alti livelli di
  3alfa20beta-pregnandiolo o di acidi grassi non
  esterificati (risultanti da eccessiva attività
  lipasica), l'ipotesi più accreditata è quella di
  un aumento del circolo enteroepatico della
  bilirubina che non sembra secondario ad eccessivo
  contenuto di betaglicuronidasi, ma a fattori per
  ora non identificati.
• Possibile il ruolo di interazioni genetiche.

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Genetica e iperbilirubinemie

• Sindrome di Crigler-Najjar tipo 1 autosomica
  recessiva
• Sindrome di Crigler-Najjar tipo 2 autosomica
  recessiva
• Ittero emolitico neonatale in soggetti affetti da
  deficit di G6PD X linked

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Genetica e iperbilirubinemie

• L'aspetto forse più interessante delle
  interazioni tra genetica ed iperbilirubinemie
  neonatali, per l'ampiezza di ricadute sul piano
  clinico, è rappresentato dai polimorfismi della
  UDPGT che si associano ad una riduzione della
  capacità di glicuroconiugazione epatica. Tra
  questi, il più comune nel mondo occidentale, è
  quello associato alla sindrome di Gilbert.

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La sindrome di Gilbert è la causa più comune di
ridotta coniugazione epatica della bilirubina
dovuta alla diminuita attività dellenzima
UDP-glicuroniltransferasi (UGT). Tale condizione
si trasmette con modalità autosomica recessiva,
interessa il 5-10 della popolazione e comporta
una diminuzione di circa il 30 della capacità di
glicuroconiugazione. Nelle popolazioni
caucasiche tale condizione si esprime in presenza
di un polimorfismo dovuto ad una mutazione a
livello del promotore del gene UGT1A1 ove è
presente una coppia di basi (TA) in più in luogo
di ?(TA)6TAA? è presente un assetto ?(TA)7TAA?
allo stato omozigote.
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(No Transcript)
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Recenti dati dimostrano che tale polimorfismo
nelle popolazioni caucasiche non sia di per sè
causa di ittero significativo ma possa, in
presenza di fattori predisponenti (deficit di
G6PD, sferocitosi congenita, incompatibilità ABO
con sierologia negativa), contribuire in modo
determinante a importanti innalzamenti dei valori
sierici delle bilirubina
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Diversa incidenza () delliperbilirubinemia in
neonati normali e con deficit di G6PD in
riferimento ai tre diversi genotipi del promoter
UGT

( Da Kaplan et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA ,
9412128-32, 1997)
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Caratteristiche dello studio

• 36 Neonati con bilirubinemia tot. ? 15 mg
• 88 Neonati con bilirubinemia tot. ? 15 mg
• Entrambi i gruppi con
• e.g. ? 37 sett.
• Test di Coombs negativo

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Incidenza () del polimorfismo (TA)7 associato
alla S. di Gilbert nei due gruppi di neonati
considerati 88 neonati a termine con bilirubina
tot. lt 15 mg 36 neonati a termine con
bilirubina tot. gt 15 mg

? 15 mg
? 15 mg
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Conclusioni
I nostri dati confermano il possibile ruolo del
polimorfismo presente nel promoter del gene UGT
allo stato omozigote associato alla Sindrome di
Gilbert, nella patogenesi dellittero neonatale,
quanto meno nel condizionare lentità delle
manifestazioni cliniche in presenza di fattori
favorenti.
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FOTOTERAPIA

• La fototerapia costituisce da quasi 50 anni uno
  dei cardini della terapia delle iperbilirubinemie
  neonatali. Essa sfrutta la capacità di ridurre la
  bilirubina da parte delle radiazioni luminose
  nello spettro del visibile, con un massimo di
  attività per lunghezze d'onda comprese tra 480 e
  550 nm.

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MECCANISMO DAZIONE (1)

• Fotoisomerizzazione
• avviene nel comparto extravascolare
  cutaneo con trasformazione della bilirubina in un
  composto meno tossico, polare, che diffonde nel
  sangue e viene escreto senza necessità di
  coniugazione. Questo processo è di limitata
  rilevanza clinica in quanto il fotoisomero viene
  rapidamente riconvertito a livello intestinale a
  bilirubina non coniugata, che, soprattutto in
  caso di rallentato transito, entra nel circolo
  enterepatico.

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MECCANISMO DAZIONE (2)

• Isomerizzazione strutturale
• porta a formazione di lumirubina che viene
  rapidamente eliminata a livello epatico e renale.
  A differenza della fotoisomerizzazione,
  l'isomerizzazione strutturale è irreversibile ed
  il composto che ne origina non può essere
  riassorbito. Costituisce la via più importante
  per la riduzione della bilirubina.
• Fotoossidazione
• trasformazione della bilirubina in
  prodotti a basso peso molecolare escreti con le
  urine. In termini quantitativi è la meno
  importante delle le tre vie.

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Lefficacia della fototerapia puoessere
implementata

• utilizzando lampade ad irradianza elevata
  (gt5microwatt/cm2/nm a lunghezze d'onda comprese
  tra 430 e 490 nm)
• riducendo il più possibile la distanza tra cute e
  fonte di luce
• aumentando i tempi di esposizione
• incrementando la superficie di cute irradiata.

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(No Transcript)
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TERAPIA DELLIPERBILIRUBINEMIA NEL PREMATURO IN
BASE AL PESO ALLA NASCITA ()
() da Cloherty et al. Manual of Neonatal Care,
2004.
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TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE

• La somministrazione di immunoglobuline e.v. ad
  alte dosi (500-1000 mg in singola
  somministrazione o ripetute per tre giorni) si è
  dimostrata in grado di ridurre i livelli di
  bilirubina in neonati affetti da
  isoimmunizzazione ABO o anti-D in caso di
  insufficiente risposta alla fototerapia. Il
  meccanismo di azione non è del tutto chiarito.
• Si ipotizza una saturazione del recettore per il
  frammento Fc delle cellule reticoloendoteliali
  con conseguente blocco del processo di captazione
  e lisi dei globuli rossi sensibilizzati.

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INIBITORI DEL CIRCOLO ENTEROEPATICO DELLA
BILIRUBINA

• Il carbone vegetale, attivo in campo animale, non
  sembra utilizzabile nel neonato in quanto ne
  sarebbero richieste dosi troppo elevate.
• Di maggiore utilità la somministrazione orale di
  agar che si lega alla bilirubina del tratto
  gastrointestinale favorendone l'escrezione e che
  sembra in grado di ridurre di circa il 25 la
  durata della fototerapia. Esperienze solo
  anedottiche.
• L'approccio forse più interessante potrebbe
  essere rappresentato dagli inibitori della
  betaglicuronidasi (acido aspartico e idrolisato
  enzimatico di caseina) che, impiegati in piccole
  dosi in neonati alimentati al seno, si sono
  dimostrati in grado di ridurre significativamente
  i valori di bilirubina, aumentando l'escrezione
  fecale di pigmenti biliari, rispetto ai controlli.

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INIBITORI DELLEMEOSSIGENASI (EO) (1)

• Le metallo-porfirine (zinco- e stagno-protoporfiri
  na e, soprattutto, stagno-mesoporfirina) sono
  analoghi sintetici del gruppo eme che inibiscono
  con meccanismo di tipo competitivo l'attività
  dell'EO, riducendo quindi la produzione di
  bilirubina. Il blocco del catabolismo dell'eme
  non comporta accumulo nei tessuti di questo
  composto che viene escreto come tale a livello
  epatico senza necessità di glicuroconiugazione.

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INIBITORI DELLEMEOSSIGENASI (EO) (2)

• La stagno-mesoporfirina, unica approvata per uso
  clinico dall'FDA, somministrata in dose singola
  per via parenterale manifesta la sua attività per
  circa 7-10 giorni e si è dimostrata di estrema
  efficacia, in studi randomizzati e controllati,
  anche in caso di isoimmunizzazione, riducendo
  nettamente la necessità di fototerapia ed
  exsanguinotrasfusione.
• Effetti collaterali aumento nell'incidenza di
  transitori eritemi da fotosensibilizzazione in
  caso di concomitante fototerapia.