PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTR

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PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUN-VERTRÄGLICHK
EIT

• Thomas Hawranek
• Allergieambulanz
• Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der
  Paracelsus PMU Salzburg

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WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ?

• Begriffe
• Allergie - Pseudoallergie
• Soforttyp- - Spättyp-Allergie
• Gefahrensignale erkennen
• Blasen, Pusteln, Vaskulitis
• Gefährliche Syndrome kennen
• DRESS, SJS/TEN, AGEP
• Gefährliche Medikamente kennen
• Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide
• Kreuzreaktionen

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EPIDEMIOLOGIE

• USA
• ? jährl. 106 000 an UAW
• 2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW
• meist Haut mitbetroffen
• leicht wahrgenommen
• innere Organe underreported
• ausgeprägtes maculopap. AME ? LFP? in 20

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Häufigste Auslöser allergischer UAW

• innerhalb der kutanen allergischen/pseudo-allergis
  chen UAW
• Antibiotika ca. 50
• v.a. ß-Laktame, Sulfonamide
• NSAR ca. 20
• ZNS-wirsame Med. ca. 10
• v.a. Antikonvulsiva
• Kardiovaskuläre Med. ca. 6

• bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel
• Gold
• TMP/Sulfonamid
• Cephalosporine
• ACE-Hemmer

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RISIKOFAKTOREN

• Patientenabhängig
• Pharmakogenetik (Metabolisierungstyp)
• Immunogenetische Faktoren (HLA-Typ)
• Weibliches Geschlecht
• Hohes Alter (Polymedikation)
• Arzneimittelbezogen
• Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden
  Sensibilisierungen
• Reaktivität des Arzneimittels
• Entstehung reaktiver Metabolite

• Applikationsart
• kutan gt p.o. gt i.v.
• Begleitmedikation (pharmakologische
  Interferenzen)
• Dosis (niedrig gt hoch)
• Therapiedauer (kurz gt lang)
• Therapiefrequenz (intermittierend)
• Zugrunde liegende Faktoren
• Virusinfektionen
• Lymphoproliferative Erkrankungen
• Autoimmunerkrankungen

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DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE

• Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od.
  (sehr selten) Zusatzstoff
• IgE, T-Zellen
• sehr spezifisch
• abhängig von der Struktur
• gelegentlich gefährlich (fulminant)
• Kreuzreaktionen strukturell (z.B. Penicilline)

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DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE

• oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit
• Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei
  Erstkontakt möglich
• Ähnliche Sy wie Allergie
• Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulati
  on)
• Asthma Polyposis nasi (erhöhte
  Leukotriensynthese)
• Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber
  Aktivierung immunologischer Effektorzellen
  (Mastzellen, Basophile )
• Kreuzreaktionen nicht strukturell, sondern über
  Wirkprinzip (z.B. NSAR)

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Pseudoallergie oder Allergie?

• IgE eher bei
• Penicillinen, Cephalosporinen
• Pyrazolonen
• Quinolonen
• (rekombinanten) Proteinen

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Pseudoallergie oder Allergie?

• Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac,
  Ibuprofen )
• Röntgenkontrastmittel
• ..
• gelegentlich auch immunologisch
• Hauttests, Serologie, LTT negativ!

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PATHOGENESE

• Hapten-Hypothese
• Med. od. deren Metaboliten zu klein für
  Immunantwort ? Bindung an körpereigene Proteine
• Danger-Modell
• nicht fremd/nicht fremd entscheidend
• zu Beginn der Immunreaktion Gefahrensignale (z.B.
  oxidativer Zellstress)
• durch Medikament selbst
• durch z.B. glz. bestehende Infektion

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SOFORTTYP-REAKTION

• Minuten bis 1 h
• anaphylaktische anaphylaktoide Symptomatik
• pathophysiologische Endstrecke gleich Symptome
  gleich Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone
  Kreislaufdysregulation u.a. ? potentiell
  gefährlich!

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VERZÖGERTE REAKTION

• frühestens nach mehreren Stunden
• verschiedene pathophysiologische Mechanismen
  vielfältige klinische Symptomatik
• z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ
  II-Reaktionen (cytotoxisch ? Hämolyse), Typ
  III-Reaktionen (Immunkomplexe ? z.B. Vaskulitis)

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SPÄTREAKTION

• ab ca. 8. Tag
• klassisches maculopapulöses AME
• pustulöses AME
• bullöses AME
• systemische Kontaktdermatitis
• fixes AME
• Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts Syndrom
  (DRESS)

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ANAMNESE

• RAST
• HAUTTESTS
• Prick
• i.c. Test
• Epikutantest
• LTT, BRT, CAST ..

optimal nach 4 12 Wochen
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PROVOKATIONSTEST

• golden standard
• hohe negative und positive Aussagekraft
• Nutzen/Risiko Abwägung
• Grenzen der Provokationstestung
• falsch
• vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria,
  Erythrodermie, Inkubation von Infekten),
  psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen
• falsch -
• zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes
  Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von
  Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung,
  UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst
  . Steroide/Antidepressiva

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ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND
KLINISCHER ERFAHRUNGSWERTE

• Antibiotika gt Analgetika gt Antiepileptika gt
  Antihypertensiva
• Intervalltherapie gt durchgehende Therapie
• letztverabreichtes Medikament oft
  wahrscheinlicher
• bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer von 5 7
  Tagen
• Hypersensitivitätssyndrom nach 1 8 Wochen
• Jahrelange Einnahme schützt nicht vor Intoleranz
• topisch gt i.v. gt p.o.

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GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION

• Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis
  Erythrodermie)
• Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln
• Schmerzhaftigkeit der Haut
• Schleimhautbeteiligung
• Gesichtsödem
• Lymphknotenschwellungen, Fieber,
  Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas
  )

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1. GROSSE AUSDEHNUNG
Konfluenz
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2. BLASEN
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SJS, TEN

• Definitionen
• Erythema exsudativum multiforme maior (EEMM)
• Stevens-Johnson Syndrom (SJS)
• Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)
• alter Name medikamentöses Lyell-Syndrom
• Übergangsform SJS/TEN
• infektgetriggert
• Arzneimittelreaktionen

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KLINIK

• Erythema exsudativum multiforme maior
• Kokarden im Hand-/Fußbereich erosive
  SH-Veränderungen
• Stevens-Johnson Syndrom
• stammbetonte bzw. generalisierte, atypische
  Kokarden und Maculae
• lt 10 SJS
• 10 30 SJS/TEN Übergangsform
• gt 30 TEN

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DIAGNOSTIK

• klinisch
• Nikolski-Zeichen
• bei TEN positiv
• golden standard
• Histologie
• subepidermale Blasenbildung mit nekrotischen
  Keratinozyten

Nikolski
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SJS/TEN MEDIKAMENTE

• kurze Einnahme
• Aminopenicilline
• Cephalosporine
• Chinolone
• Cotrimoxazol
• Chlormezanon

• längere Einnahme
• Carbamazepin
• Allopurinol
• NSAR vom Oxicam-Typ
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Sulfonamide
• Nevirapin

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3. AUSGEDEHNTE PUSTELN
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AGEP(Akute generalisierte exanthematische
Pustulose)

• Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem
  ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in
  Körperfalten und Beugen
• akutes Auftreten spontane Abheilung lt 15 Tagen
• Histologie subkorneale und/oder intraepidermale
  Pusteln perivaskuläre Neutrophile
• Fieber gt 38C
• Neutrophilie

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AGEP(Akute generalisierte exanthematische
Pustulose)

• Differentialdiagnosen
• Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch
• positive Psoriasisanamnese
• langsame Entwicklung
• Histologie
• Sneddon-Wilkinson Syndrom
• größere Pusteln mit Hypopyonbildung
• langsame Entwicklung
• pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose,
  Follikulitis, Akne, Impetigo ..

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AGEP MEDIKAMENTE

• Ampicillin
• Chinolone
• Makrolide
• Diltiazem
• Chloroquin
• Pristinamycin (F)
• Sulfonamide
• Terbinafin

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4. VASKULITIS
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5. ALLGEMEINSYMPTOMEHYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM

• aromatische Antikonvulsiva
• obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich
• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch
  bzgl. gen. mac.-pap. AME 40 58
  Kreuzreaktivität)
• Häufigkeit 11000 110000 Behandlungen
• ca. 1 8 Wo nach Beginn der Einnahme
• Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis,
  Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie,
  Agranulocytose, Anämie
• DRESS (drug related eosinophilia with systemic
  symptoms)
• schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide)

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SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE MEDIKAMENTEN
ALLERGISCHE NW

• DRESS 10
• SJS 6
• TEN 45
• AGEP (acute generalized exanthematous 5
  pustulosis)
• Hepatitis ?
• Interstitielle Nephritis ?
• Interstitielle Lungenerkrankung ?
• Pankreatitis .. ?

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GEFAHRENZEICHEN LABOR

• AKUTREAKTION
• Tryptase im Serum (bis zu 6-12 Stunden nach
  Ereignis)
• ev. später noch z.A. einer Mastocytose

• SPÄTREAKTION
• Diff.BB mit Frage Eosinophilie?
• GOT, GPT, ?GT, AP wegen ? Leberbeteiligung
  (prognostisch wichtig)
• (CRP??, Kreatinin)

Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen
notwendig um den Schweregrad zu erfassen !!
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PROBLEM PENICILLINALLERGIE

• 8-15 der Patienten berichten Penicillinallergie
• bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder
  Provokation verifizieren (Amoxicillin gt
  Ampicillin gt Penicillin G)
• Nachteil oft Ausweichpräparate schlechter
  wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten

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PROBLEM PENICILLINALLERGIE

• Spätreaktionen gegen Aminopenicilline
  (Amoxicillin, Ampicillin)
• großteils seiten- ( amino-) ketten spezifische
  Sensibilisierung ? können (nach Sicherung in
  Exposition) Nicht-Aminopenicilline wie Penicillin
  G und V erhalten

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PROBLEM PENICILLINALLERGIE

• Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen
  und Penicillinen
• alte Arbeiten (60er 70er) bis zu ca. 10
• ev. Verunreinigungen mit Penicillinen
• nicht berücksichtigt 3faches Risiko eines
  Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu
  reagieren
• ungenauer Gebrauch des Terminus allergic
  reaction
• Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei
  bekannter Penicillinallergie (letale Fälle
  beschrieben)
• Carbapeneme Kreuzreaktionen mit Penicillinen
  möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt