Diapositiva 1

1
TH Y CA DE MAMA

2
Historia de la Terapia de Reemplazo Hormonal

• Comienza en los EEUU a inicios de los 40s con la
  posibilidad de producir a gran escala, estrógenos
  conjugados obtenidos de la orina de yeguas
  preñadas, activos por la vía oral.

3
INCIDENCIA DE CANCER DE MAMA SEGUN EDAD
450
400
350
300
Tasa de Incidencia X 100.000
250
200
150
100
50
0
20
30
40
50
60
70
80
85
Edad

USA
RU
Francia
Italia
Japón
4

10
AÑOS
PROGRESION DEL CANCER DE MAMA
crecimiento
8

5
DIAS
400
crecimiento
3.0 cm. promedio de tumor palpable
300
200
1.0 cm. pequeño tumor palpable
0.5 cm. Visible en mamografía
100
0
)

30 duplicaciones (10
9
16 células
.
8 células
4 células
2 células
Harris y col. Breast Diseases 2da. Edición
1991165-189
1 célula
5

INCIDENCIA DEL CANCER DE MAMA
90 POR 100,000 MUJERES
12 POR 100,000 MUJERES

36.6 POR 100,000 MUJERES A NIVEL MUNDIAL
LIMA METROPOLITANA

VARIACIONES DE PAIS A PAIS GRUPOS
ETNICOS MIGRACION A OTROS PAISES
cérvix
mama
32 POR 100,000 MUJERES
6
TH y RIESGO de CÁNCER de MAMA

• RESULTADOS DE META-ANÁLISIS
• AUTOR DEL AÑO
  Nº de RIESGO
  INTERVALO
• META-ANÁLISIS
  ESTUDIOS RELATIVO DE
  CONFIANZA
• ARMSTRONG B.K., 1988 23 1,03 0,95-1,08
• BATES S.K., 1990 11 1,03 0,87-1,17
• DuPONT W.D., 1991 28 1,08 0,96-1,20
• SILLERO ARENAS M., 1991 27
  1,06 1,00-1,18
• STEINBERG K.K., 1991 16 1,30 1,20-1,60
• COLDITZ G.A., 1993 31 1,02 0,93-1,12

7
TRH y RIESGO de CÁNCER de MAMARESULTADOS DE
ESTUDIO COHORTE

• COLDITZ y cols., 1995 (Nurses Health Study,
  1976)
• A mayor edad de las usuarias mayor el RR
• Entre 50-54 años RR 1,46
• Entre 55-59 años RR 1,54
• Entre 60-64 años RR 1,71
• A mayor tiempo de uso, sobre 5 años, el RR se
  hace estadísticamente significativo
• El riesgo relativo aumentado desaparece luego de
  2 años de abandonar la terapia

8
Terapia de Reemplazo Hormonal y riesgo de Cáncer
de Mama
Collaborative Group on Hormonal Factors in
Breast Cancer

• 51 estudios epidemiológicos en 21 países
• 90 de todos los estudios epidemiológicos
• 161.116 mujeres
• - 52.705 con cáncer de mama
• - 108.411 sin cáncer de mama
• Reanálisis de los datos individuales

Beral V. Lancet 350 1047 - 1059 1997
9
Re-análisis del Collaborative Group on Hormonal
Factors in Breast Cancer
Risk Ratio
TRH
Cada año de uso de TRH gt5 años de uso de TRH
1.023 (1.011-1.036) 1.35 (1.210-1.400)
Extra cánceres de mama/1.000 mujeres /Incidencia
acumulativa
5 años de uso ? 2 ( 45/1000) 10 años de
uso ? 5 ( 53/1000) 15 años de uso ? 12
( 57/1000)
Beral et al, Lancet 19973501047-1059
10
Riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de
estrógenos
Reanálisis de 51 estudios epidemiológicos
52.705 mujeres con cáncer de mama, 108.411
mujeres sanas
Beral, et al. Lancet. 19973501047-1059.
11
Riesgos y beneficios de Estrógenos más
Progestinas en mujeres posmenopáusicas

• Estudio controlado y randomizado de
• Women's Health Initiative (WHI)
• Lancet 2003362419-27

JAMA, July 17, 2002 Vol 288, 3 321
12
Ensayo clínico

• Objetivo.
• Evaluar los riesgos y beneficios de un particular
  esquema terapéutico, el más utilizado en
  Norteamérica, en base a estrógenos conjugados
  equinos y acetato de medroxiprogesterona,
  administrados por vía oral en forma combinada
  continua.

JAMA, July 17, 2002 Vol 288, 3 321
13
WHI (Womens Health Initiative)
Fueron enroladas 27.000 mujeres entre 1993 y
1998. El estudio finalizaría el año 2005.

• 16.608 mujeres para el grupo de la terapia
  combinada (EECAMP) vs placebo

• 10.739 mujeres histerectomizadas para el grupo
  EEC sólo vs placebo

JAMA, July 17, 2002 Vol 288, 3 321
14

• La causa específica de la detención del estudio
  fue un aumento del riesgo relativo de cáncer
  mamario invasor en las mujeres que recibían
  Prempak (estrógenos conjugados equinos y acetato
  de medroxiprogesterona ).

JAMA, July 17, 2002 Vol 288, 3 321
15
Curvas de Kaplan-Meier Sobre Riesgo Acumulado de
Cáncer de Mama Invasor
Womens Health Initiative
Cáncer de Mama Invasor
0.03
Placebo
26?
Estrógeno Progestina
EP
0.02
Plc
Riesgo Acumulado
0.01
0
1
2
4
5
0
3
6
7
Seguimiento Anual
Estadísticamente significativo
Writing Group for the Womens Health Initiative.
JAMA. 2002288321-333.
16
Riesgo Relativo y Absoluto en grupo con TRH
(EP)N 16.608
Evento R.R a los 5.2 años Aumento R. A x c / 10.000 mujeres / año Aumento beneficio c/10.000 mujeres / año
Infarto miocardio 1.29 7 (30-37)
ACV 1.41 8 (21-29)
Cáncer de mama 1.26 8 (30-38)
E. tromboembólica 2.11 18 (16-34)
Ca. Colorectal 0.63 6 (16-10)
Fractura cadera 5 (15-10)
JAMA, July 17, 2002 Vol 288, 3 321
17
Progestinas y Cáncer de mama

• Ultimos estudios de THR han demostrado que
  ciertas progestinas serían las responsables del
  incremento del cáncer de mama con esta
  terapéutica.
• Hay diferencias en cuanto al riesgo si los
  regimenes utilizados son combinados continuos o
  secuenciales.
• Estas conclusiones no deberían aplicarse a
  pacientes que realizan la THR con otros tipos de
  E y P.
• A pesar que todas las progestinas poseen el mismo
  efecto sobre el endometrio, varían
  considerablemente por sus efectos colaterales.

Chlebowski R Hendrix S et al. JAMA June 25,
2003, 289,243243
18
Cáncer de mama y TRH Estudio del millón de
mujeres

• MILLION WOMEN STUDY LANCET
  2003362419-27

OBJETIVOInvestigar la relación entre varios
patrones de uso de TRH y la incidencia y
mortalidad por cáncer.
Million Women Study Lancet 2003362419-27
19
The Million Women Study

• Estudio observacional de 1.084.110 mujeres del
  Reino Unido reclutadas entre 1996 y 2001 sin
  cáncer de mama.
• Edad 50 64 años. Promedio 55.9 años.
• Encuesta intermitente sobre detalles de uso de
  TRH (NHSBSP). La mitad ha usado TRH.
• Promedio seguimiento 4.1 años.
• 9.364 cánceres de mama infiltrantes incidentales.
• 637 fallecimientos por cáncer de mama en el
  período observado.

Beral V et al. Million Women Study
Collaborators. THE LANCET August 2003362419
20
Riesgo de cáncer infiltrante incidental según
tipo de TRH
No usuaria TRH RR 1.0 (0.96-1.04)
Estrógeno sólo RR1.30 (1.22-1.38)
(41 de usuarias) Estrógeno-progestina RR2.00
(1.91-2.09) (50 de usuarias) Tibolona (6
usuarias) RR1.45 (1.25-1.67) Otros (1-3
usuarias) RR1.44 (1.17-1.76)
1.0 1.5 2.0
2.5
Estrat. por edad,. menopausia, historia
familiar, paridad, edad 1º parto, índice masa
corporal, residencia, etc
Million Women Study
21
Riesgo de cáncer infiltrante incidental según
tipo TRH con estrógenos solos
Estrógenos conjugados RR1.29 (1.16-1.43)
Estradiol RR1.24
(1.12-1.37) Vía oral
RR1.32 (1.21-1.45) Vía transdérmica
RR1.24 (1.11-1.39) Implantes
RR1.65 (1.26-2.16)
Vía de administración
1.0 1.5 2.0
Million Women Study. THE LANCET, Agosto 2003
22
Riesgo de Ca infiltrante incidental según tipo de
TRH combinado estrógeno progestina (gt5 años de
uso)
Progestina

• Medroxiprogesterona RR2.42 (2.10-2.80)
• Noretisterona RR2.10
  (1.89-2.34)
• Levonorgestrel RR2.23
  (2.04-2.44)
• Secuencial RR2.12
  (1.95-2.30)
• Contínuo RR2.40
  (2.15-2.67)

Tipo de regimen
1.0 2.0 3.0
Million Women Study. THE LANCET, Agosto 2003
23
ESTUDIO WHI (sólo E)

• 10,739 mujeres histerectomizadas (50-79 años)
• El uso de EEC
• Aumentó riesgo de ACV (1.39)
• Disminuyó riesgo de fractura de cadera (0.69)
• Enfermedad coronaria no se vio afectada
• Reducción en el riesgo de Ca de Mama (0.77)
• Cáncer Colo-rectal (1.00)

JAMA 2004 April 14 291(14) 1769-71
24
TRH y riesgo de cáncer de mamaConclusiones

• El aumento del riesgo de cáncer de mama con el
  uso de Terapias de Reemplazo Estrogénicas, es
  mínimo o ninguno.
• El mayor riesgo que se observa con las terapias
  de reemplazo hormonal combinadas es de
  responsabilidad de ciertas progestinas.

Fournier A. et al. int. J.Cancer 2005 114448-454
25
TRH y riesgo de cáncer de mamaConclusiones

• El aumento del riesgo de cáncer de mama con el
  uso de Estrógenos sólos es mínimo o ninguno. No
  hay evidencia de asociación de riesgo con la ruta
  de administración.
• El riesgo varía significativamente de acuerdo al
  tipo de progestágeno, siendo más elevado en las
  progestinas. De preferencia elegir progesterona o
  dydrogesterona.

Fournier A. et al. Breast Cancer Res Treat.2007
Feb 27(ahead of print)
26
RIESGO DE CANCER DE MAMA PUEDE SER MAS BAJO DE LO
QUE PENSAMOS

• Risk of Breast Cancer with HRT May Be Lower than
  We Think
  
  El uso de TH por corto tiempo (5 años) incrementa
  el riesgo pero levemente, a partir de los 50
  años.
• Riesgo acumulativo no
  usuarias 6.1
• 
  Estrógeno sólo 6.3
• 
  Combinada 6.7
  
• El uso de TRH combinada por largo tiempo (10
  años) ? el R.acumulativo a 7.7, mientras que el
  estrógeno sólo tiene un efecto mínimo en el
  riesgo de Cáncer de mama.
• Coombs, NJ, et al. Hormone replacement therapy
  and breast cancer estimate of risk. BMJ 2005
  331347-349

27
Progestinas como Factor de Riesgo de Cáncer
Mamario

• Desde 1989 al 2002 se han acumulado evidencias
• observacionales que indican que la adición de
  progestinas a
• los estrógenos aumenta el riesgo de Cáncer
  Mamario
• 89 Bergqvist RR con THR combinada por 6 años o
  más era de 4,4
• 95 Estudio de la Enfermeras. Progestinas no
  reducían el RR de Cáncer de Mama (RR 1,41 vs
  1,31)
• 98 Estudio de la Enfermeras. Progestinas
  aumentaban el RR (1,53 vs 1,34), no significativo
• 2000 Estudio de la Enfermeras. El aumento de RR
  con progestinas era de 9 por año vs 3,3 con
  estrógenos sólos

28
Progestinas como Factor de Riesgo de Cáncer
Mamario

• 2.000, Persson THR combinada asociada a un RR
  de 1,7 vs 1 con estrógenos sólos.
• 2.000, Schairer (BCDP) El RR aumentaba con
  tiempo de duración 1 por año con estrógenos vs
  8 con terapia combinada secuencial.
• HERS II Julio 2002 6,8 años RR 1,27 THR
  ECMPA

29
IMS Recomendaciones actuales en terapia hormonal
posmenopáusica y Cáncer de Mama

• La incidencia de Ca de Mama varía de país a país
• El grado de asociación entre Ca de Mama y TH
  posmenopáusica permanece controversial
• Las mujeres deberían estar tranquilas ya que el
  posible riesgo de cáncer de mama asociados con TH
  es pequeño(lt de 0.1 / año)
• WHI, TH combinada?? riesgo desde el 1er año
  (defectos metodológicos?)

• IMS Updated recommendations on postmenopausal
  hormone therapy. February 27, 2007

30
IMS Recomendaciones actuales en terapia hormonal
posmenopáusica y Cáncer de Mama

• WHI, TE sólo? por 7 años no ? riesgo en mujeres
  americanas.
• Nurses Health Study, TE solo ? por 15 años no ?
  riesgo.
• Estudios observacionales Europeos recientes
  sugieren que el riesgo puede incrementarse
  después de 5 años.
• La data es insuficiente para evaluar las
  diferencias posibles en la incidencia de Ca de
  mama usando diferentes tipos y rutas de
  estrógeno, progesterona natural y progestágenos

IMS Updated recommendations on postmenopausal
hormone therapy. February 27, 2007
31
IMS Recomendaciones actuales en terapia hormonal
posmenopáusica

• CONCLUSION
• New data and re-analyses of older studies by
  womens age show that, for most women, the
  potential benefits of hormone therapy given for a
  clear indication are many and the risks are few
  when initiated within a few years of menopause.
• RESEARCH
• There is urgent need for further research
  especially into the relative merits of lower
  doses, regimens and routes of administration.

32
Sobre el Primer Embarazo. El primer embarazo
hasta los 30 años, aparentemente tiene un efecto
protector sobre patología oncológica de mama y
ovario, órganos distantes físicamente, pero con
un probable origen genético similar. Esto
ocurriría no solo por la lactancia
(prolactinaprolactancia), sino por el efecto
protector que ejercería el estriol (uno de los 3
estrógenos), que se eleva durante el embarazo. Es
probable que el estriol (embarazo), ejerza un
efecto protector sobre el eventual daño que de
manera prolongada, podrían causar los otros
estrógenos sobre la mama y ovario (estrona y
estradiol). Conclusión No es saludable retardar
el primer embarazo.
33
GRACIAS!