Aucun titre de diapositive

1
Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein
Mythes ou réalités ?
Dr. Thomas Bachelot Centre Léon Bérard, Lyon
2
Les thérapeutiques ciblées, Définition
Les "thérapeutique ciblées" sont des
thérapeutiques dirigées contre des cibles
moléculaires présentes et supposées jouer un rôle
dans la transformation néoplasique
3
Les thérapeutiques ciblées, Définition
Les "thérapeutique ciblées" sont des
thérapeutiques dirigées contre des cibles
moléculaires présentes et supposées jouer un rôle
dans la transformation néoplasique
4
Its a Great Time to Be Working in Oncology (D.
VonHoff, 2002)
Hanahan and Weinberg. Cell 100(1)57-70, 2000.
5
Cibler les récepteurs membranaires Tyrosine
Kinases
Exemple des récepteurs de la famille HER (1, 2,
3.)
Matrice extra-cellulaire
Membrane cellulaire
Ras
SOS
Iressa Tykerb
Grb2
Shc
Cytoplasme
6
Importance des multiples voies dactivation du
signal (Ligands, RTK, mTOR, Ras)
7
Importance de langiogenèse Tumorale (particulière
ment Le VEGF)
8
Thérapeutiques ciblées Ciblées sur quoi?
Thérapeutiques bien cibléessur des anomalies
moléculaires causales

• Imatinib dans les GIST 70 de réponse !

9
Thérapeutiques ciblées Ciblées sur quoi?
Thérapeutiques mal ciblées ou sur des anomalies
moléculaires dont limportance nest pas prouvée

• Taux de réponse ? 0
• Stabilisations courtes

• ex Imatinib
• Sarcomes hors GIST
• 62001 RO0, MP70
• B2225 lt5 de RO
• Ewing lt5 de RO

10
Thérapeutiques ciblées Ciblées sur quoi?

• Anomalie moléculaire causale
• Précoce
• Constante
• Anomalie moléculaire fréquente
• Plus tardive
• Inconstante
• Pronostique
• Une cible présente
• Rôle dans la transformation?

RR gt50
RR 10 - 20
RR 0
11
Quelles sont les cibles moléculaire précises
connues pour jouer un rôle oncogénique majeur
dans le cancer du sein ?

• Les récepteurs hormonaux
• Le récepteur HER2
• Langiogenèse
• Les cancers du sein sont très hétérogènes !

12
Hormonothérapie dans le cancer du sein la
première thérapeutique ciblée
13
Hormonothérapie dans le cancer du sein la
première thérapeutique ciblée
100
85,2
76,1
68,2
80
73,7
13,4
62,7
60
54,9

40
Seulement pour patientes RH
20
RE
Estimation actuarielle et DS
- Tamoxifène
- Contrôle
0
5
10
0
15
Années
14
Hormonothérapie dans le cancer du sein la
première thérapeutique ciblée
100
95
Anastrozole
Tamoxifène
90
Association
Probabilité de survie sans récidive ()
85
HR IC 95.2 p
AN vs TAM 0.78 0.650.93 0.0054 Ass. vs
TAM 1.02 0.871.21 0.7786
80
0
Temps (mois)
15
Hormonothérapie dans le cancer du sein Quelles
leçons en tirer pour les traitements ciblés ?

1. Les thérapeutiques ciblées sont efficaces
2. La même cible peut être atteinte avec différentes
   molécules ayant différents mécanismes daction
3. Les résultats sont meilleurs pour les formes peu
   avancées
4. La mise au point dun test fiable pour identifier
   la cible chez les patientes est fondamentale
5. Le test sélectionne les non-répondeuses
6. Nécessité de comprendre linteraction de la cible
   avec dautres facteurs cellulaires

Daprès G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février
2004
16
Deux récepteurs membranaires Tyrosine Kinases
ont été particulièrement ciblés HER1 et HER2
HER2
HER1
Membrane cellulaire
Shc
17
Une approche moderne et efficace Cibler HER2
HER2
20 Sein
Membrane cellulaire
Tykerb
18
Positivité ou négativité de HER2
Normal 0
Normal 1
Anormal 2
Anormal 3
Normal
Normal
Amplificationfaible
Amplificationélevée
IHC images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical
College of Virginia
19
Survie des patientes selon létat de HER2avec
cancer du sein N-
Ross JS. Fletcher JA. Stern Cells 1998 16
413-428
20
Conséquences de lamplification de HER2sur des
cellules humaines de cancer du sein
Cellules humainesde cancer du sein
Synthèse dADNde 50-75 Croissance cellulairede
30-50 Croissance en Agarde 225 Tumorigénicité
chezla souris nude 220 du potentiel
méta-statique chez la souris nude
Transfectionpar le gène HER2
MCF-7
MCF-7
HER2négative
HER2positive
21
Trastuzumab ou Herceptin

• Anticorps monoclonal humanisé anti-HER2

• in-vitro inhibe la prolifération des lignées
  HER2.

• in-vivo inhibe la croissance tumorale des
  lignées HER2.

22
Trastuzumab ou Herceptin
40
30
Taux de réponse
20
10
IHC 3
IHC -
23
(No Transcript)
24
SSR, plt0.001
25
Survie, p0.04
26
Mauvaise surprise en phase III
Toxicités Cardiaques (NYHA III/IV)
27
Herceptin en situation adjuvante
Control AC?T
Arm 1
Investigational AC?TH
doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2
q 3 wk x 4
paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4
paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12
trastuzumab (H) 4mg/kg LD 2 mg/kg/wk x 51
28
Objectif principal DFS
AC?TH
87
85
AC?T
75

67
N Evénements AC?T 1679 261 AC?TH 1672
134
HR0,48 (2p3x10-12)
Years From Randomization
B31/N9831
29
Survie Globale
30
Encore le cœur
31
ASCO, Scientific Session, May 16, 2005
FIRST RESULTS OF THE HERA TRIAL

• A randomized three-arm multi-centre comparison
  of
• 1 year Herceptin
• 2 years Herceptin
• or no Herceptin
• in women with HER-2 positive primary breast
  cancer who have completed adjuvant chemotherapy

Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD on behalf
of The Breast International Group (BIG),
NON-BIG participating groups, Independent sites,
F. Hoffmann La Roche Ltd.
32
HERA DFS
33
Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and
with TCHin the Adjuvant Treatment of HER2
positive Early Breast Cancer Patients First
Interim Efficacy Analysis

Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T,
Martin M, Pawlicki M, Chan A, on behalf of the
BCIRG 006 Investigators.
Study sponsored by Sanofi-Aventis Support from
Genentech
34
Disease Free Survival
1.0
93
0.9
86
91
84
80
80
86
0.8
77
Disease Free
73
0.7
Patients
Events
0.6
1073
147
AC-gtT
HR (AC-gtTH vs AC-gtT) 0.49 0.370.65 Plt0.0001
1074
77
AC-gtTH
1075
98
TCH
HR (TCH vs AC-gtT) 0.61 0.470.79 P0.0002
0.5
0
1
2
3
4
5
Year from randomization
35
Lapatinib ou Tykerb
Double inhibiteur de HER1 et HER2
HER2
HER1
Herceptin
Membrane cellulaire
Shc
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
Inflammatory BC EGF 103900
40
(No Transcript)
41
Certains résultats sont par contre assez
imprévisibles
42
HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du
sein Quelles leçons en tirer ?

1. Les thérapeutiques ciblées sont efficaces
2. La même cible peut être atteinte avec différentes
   molécules ayant différents mécanismes daction
3. Les résultats sont meilleurs pour les formes peu
   avancées
4. La mise au point dun test fiable pour identifier
   la cible chez les patientes est fondamentale
5. Le test sélectionne les non-répondeuses
6. Nécessité de comprendre linteraction de la cible
   avec dautres facteurs cellulaires

Daprès G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février
2004
43
HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du
sein Quelles leçons en tirer ?

1. Tous les testes ne sont pas égaux
2. Les modèles pré-cliniques doivent être interprété
   avec suspicion
3. Soyez prudent envers une thérapeutique  non
   toxique 

Daprès G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février
2004
44
Le ciblage de langio-genèse
Le récepteur du VEGF et son ligand sont les
cibles favorites
Membrane cellulaire
Sutent PTK-ZK ZD6474
Shc
Cellule endothéliale
45
Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine
Bevacizumab

• Eligibility
• Prior anthracycline and taxane (and trastuzumab
  if HER2)

• ECOG PS 0-1
• No CNS involvement
• lt2 prior chemo for MBC

RANDOMI ZE
Capecitabine bevacizumab
RR 19.8
P .001
Capecitabine
RR 9.1
N462
Miller. JCO. 2005 79223.
46
Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine
Bevacizumab
Pas de différence en SSP ni en survie
Miller. JCO. 2005 79223.
47
Avastin 2 études à St Antonio 05
Cyclophosphamide 50 mg/J PO continu
Méthotrexate 2,5 mg PO BID J1,J2 hebdo
55 pts
680 pts
Paclitaxel
Ctx Mtx
?
Option de cross-over si progression
Paclitaxel Bevacizumab
Ctx Mtx bevacizumab
Cyclophosphamide 50 mg/J PO continu
Méthotrexate 2,5 mg PO BID J1,J2 hebdo
Bevacizumab 10 mg/kg IV q 14 days
Critères d'inclusion

• ? 1ère ligne métastatique
• ? Si HER2 si 1ère ligne par Herceptin
• ? Taxanes adjuvant si délai gt 1an

? 1 ligne métastatique ? Traitement par
Herceptin si HER2
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n 4
48
Taux de réponse
ECOG E 2100
Burstein
Plt0,0001
Plt0,0001
50
37,7
40
29
29,9
30
Taux de réponse
20
16
13,8
10
10
341
262
236
339
0
Tousles patients
Maladiemesurable
CM
CM Bev
Paclitaxel
Pac Bev
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n 4
49
Survie sans progression
ECOG E 2100
Burstein
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n 4
50
Survie globale
ECOG E 2100
Burstein
? 275 événements rapportés
Après cross-over
Survie
8 pts
1
? 1 RP
0,8
? 5 SD
0,6
? 2 PD
0,4
HR 0,84 (0,64-1,05)
0,2
Log Rank test p0,12
0
Mois
0
6
12
18
24
30
36
? Pas de cross-over autorisé
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n 4
51
Toxicité
Burstein
ECOG E 2100
Paclitaxel(n332) Paclitaxel(n332) Pacli Bev.(n350) Pacli Bev.(n350) CM seule(n21) CM seule(n21) CM Bev(n34) CM Bev(n34)
Gr 3 Gr 4 Gr 3 Gr 4 Gr 3 Gr 4 Gr 3 Gr 4
Hypertension 2 0 15 lt 1 0 0 0 0
Thromboses 2 2 2 0 0 0 0 0
Saignements 0 0 2 lt1 0 0 0 0
Neuropathies 17 1 22 1 0 0 0 0
Fatigues 4 lt 1 8 lt 1 0 0 0 0
Leuco/neutropénie NR 3 NR 4 0 0 0 0
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n 4
52
Nécessité de débuter plus tôt ?
Hypothèse Efficacité plus grande en adjuvant ?
53
VEGF comme thérapeutique ciblée Quelles leçons
en tirer ?

• Le Bevacizumab à été développé comme une drogue
   classique  de chimiothérapie
• Les patientes nont pas été sélectionnées ce
  nest pas ciblé !
• On ne peut pas développer une molécule de manière
  satisfaisante si il nexiste pas de test de
  sensibilité (ou de non sensibilité) facilement
  utilisable en pratique clinique

54
Autres thérapeutiques dites  ciblées  essayées
sans ciblage dans le cancer du sein
Glivec PDGF KI RP 0
Iressa HER1 KI RP 7
CCI-779 mTOR inhibiteur RP 12
Ro 31-7453 PKC KI RP 6
Bevacizumab VEGF mAB RP 7
55
Et si toutes les thérapeutiques étaient
 ciblées  ?

• Les antimitotiques classiques agissent
  nécessairement sur un processus cellulaire défini
• Ils deviendront donc  ciblés  quand on saura
  identifier de manière prospective les malades
  pour lesquels ce processus est important

56
Et si toutes les thérapeutiques étaient
 ciblées  ?
Intérêt de lépirubicine en fonction de
lamplification de HER2
HER2
HER2-
57
Et si toutes les thérapeutiques étaient
 ciblées  ?
HER2
HER2-
58
Et si toutes les thérapeutiques étaient
 ciblées  ?
BCIRG06 analyse de la co-amplification
HER2/TOPO2 2120 analyses sur 3222 patientes
17 q 12
17 q 21.1
17 q 21.2
TOPO II région
HER2Core région
N2120
Pas de co-amplification TOPO II
1285 ptes (60)
91 ptes (4)
744 ptes (35)
Co-amplification
Normal
Amplification
Délétion
59
Et si toutes les thérapeutiques étaient
 ciblées  ?
Pas de Co-amplification Topo II Survie sans
maladie par bras
Indemnes de maladie
1,0
0,8
AC ? TH
TCH
Patientes Evénements Traitement
458 472 446 92 45 54 AC ? T AC ? TH TCH Logrank p0,001
0,6
AC ? T
Mois
0,5
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Et si toutes les thérapeutiques étaient
 ciblées  ?
Co-amplification Topo II survie sans maladie
par bras
Indemnes de maladie
1,0
AC ? TH
AC ? T
0,8
TCH
Patientes Evénements Traitement
227 265 252 23 13 21 AC ? T AC ? TH TCH Logrank p0,24
0,6
Mois
0,5
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
D. Slamon et al., SABCS 2005, abst. 1
61
Émergence dune nouvelle cible PARP
BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la réparation
de lADN par recombinaison homologue
BRCA1 ou BRCA2 mutés entraînent une instabilité
génétique prédisposant au cancer
La Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) à un rôle
majeur dans la réparation des cassures simple
brin de lADN
Lassociation dune anomalie de la recombinaison
homologue (BRCA) et de la réparation des cassures
simple brin (PARP) est létale pour la cellule
62
Émergence dune nouvelle cible PARP
Activation de la recombinaison homologue en cas
dinhibition de PARP
Sans Anti-PARP
Recombinaison Homologue
Avec Anti-PARP
63
Émergence dune nouvelle cible PARP
64
Phase 1 PARP inhibiteurKU-0059436 (AstraZeneca)

• 44 patients traités (17M 27F)
• 11 BRCA et 2 probables
• Traitement jusquà 600mg bid
• Neurotox grade 3 résolutif chez 1 patient
• Plusieurs réponses partielles chez des patientes
  porteuses de mutation BRCA (ASCO 07)
• Phase II proposée

De Bono J. et al. TAT 2007 Abs O704
65
Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein
Ciblées sur quoi ? Sur une anomalie importante
Ciblées pour qui ? Pour les patientes dont la
tumeur en dépend
66
Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein
Il est indispensable
gt De développer de meilleures drogues
gt Doptimiser la sélection biologique des
patientes
gt De développer des associations rationnelles
basées sur des hypothèses biologiques
gt Daméliorer les modèles précliniques
gt De réaliser des études de transfert
67
Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein
Ce nest plus lanatomie qui définit une maladie
mais sa biologie
68
Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein
Les thérapeutiques ciblées ont déjà une place
primordiale dans la prise en charge des tumeurs
mammaires
Cette approche thérapeutique devrait porter
lessentiel des progrès dans les années à venir