Diapositiva 1

1
DALLA MICROALBUMINURIA ALLINSUFFICIENZA RENALE
CRONICA UN PROGRESSO INEVITABILE?
Il trattamento dell'ipertensione nel paziente ad
alto rischio dal controllo pressorio alla
protezione d'organo
Realizzato con il contributo educazionale di
2
Il trattamento dellipertensione nel paziente ad
alto rischio dal controllo pressorio alla
protezione dorgano

• Le dimensioni del problema (slides 3-10)

• Il danno dorgano come strumento per la
  valutazione del rischio e guida alla scelta del
  trattamento (slides 12-34)

• La terapia antipertensiva nella pratica clinica
  (slides 36-52)

3
Mortalità causata dai maggiori fattori di
rischio nel mondo (2000)
PA alta
Tabacco
Colesterolo alto
Sottopeso
Sesso a rischio
BMI alta
Sedentarietà
Paesi in via di sviluppo ad alta mortalità Paesi
in via di sviluppo a più bassa mortalità Paesi
sviluppati
Alcol
Fumo in casa
Deficit ferro
0
8
7
6
5
4
3
2
1
Mortalità attribuibile (In milioni totale
55,861,000)
Ezzati et al. WHO 2000 Report. Lancet. 2002 360
1347-1360
4
Cause di mortalità in Italia
Uomini
Donne
Altre 76 475
Cardiovascolari 132 968
Altre 82 798
Cardiovascolari 109 518
27.8
48.4
38.7
29.2
23.8
32.1
Neoplasie 65 371
Neoplasie 90 888
ISTISAN Report 2001
5
Prevalenza dellipertensione arteriosa nella
popolazione europea adulta (35-74 anni)
Paese Tutti Uomini Donne trattati
America del Nord 27.6 30.4 24.8 44.4
USA 27.8 29.8 25.8 52.5
Canada 27.4 31.0 23.8 36.3
Europa 44.2 49.7 38.6 26.8
Italia 37.7 44.8 30.6 32.2
Svezia 38.4 44.8 30.6 32.0
Inghilterra 41.7 46.9 36.5 24.8
Spagna 46.8 49.0 44.6 26.8
Finlandia 48.7 55.7 41.6 25.0
Germania 55.3 60.2 50.3 26.0
Wolf-Maier K et al, JAMA 2003
6
Prevalenza dellipertensione e del diabete nel
mondo i numeri indicano unepidemia
60
Milioni di adulti
122
Diabete
Ipertensione
Wolf-Maier K et al. Hypertension 2004 King H,
Diab Care 1998 Kearney P, Lancet 2005
7
Morte cardiovascolare dal 1990 al 2020

World Heart Federation, Genève
8
Percentuali di controllo della pressione
arteriosa in otto paesi nel mondo
USA
Canada
Inghilterra
Germania
54.5
47.3
40.3
29.9
Italia
Svezia
Spagna
Cina
28.1
21
18.7
8.1
PA lt 140/90 mmHg
I soggetti esaminati avevano unetà compresa tra
i 35 e i 64 anni.
modificato da Gu D et al, Hypertension 2002
Wolf-Maier et al, Hypertension 2004
9
Ipertensione in ITALIA consapevolezza,
trattamento, controllo

di ipertesi trattati
di pz consapevoli di essere ipertesi
di ipertesi trattati controllati



9
32
51,8



Giampaoli S et al. Ital Heart J 2003
10
Controllo delle PA sistolica e diastolica in
trials con terapia antipertensiva
HOPE
HOPE
mmHg
mmHg
mmHg
mmHg
200
200
PAS
PAD
120
120
PROGRESS
PROGRESS
CAPPP
CAPPP
190
190
INSIGHT
INSIGHT
110
110
180
180
NORDIL
NORDIL
100
100
170
170
HOT
HOT
160
160
STONE
STONE
90
150
150
STOP-2
STOP-2
80
80
140
140
ALLHAT 1
ALLHAT 1
LIFE
LIFE
70
70
130
130
ALLHAT 2
ALLHAT 2
Mancia G., Grassi G 2003
11
Il trattamento dellipertensione nel paziente ad
alto rischio dal controllo pressorio alla
protezione dorgano

• Le dimensioni del problema (slides 3-10)

• Il danno dorgano come strumento per la
  valutazione del rischio e guida alla scelta del
  trattamento (slides 12-34)

• La terapia antipertensiva nella pratica clinica
  (slides 36-52)

12
Effetto del profilo di rischio globale
sul beneficio assoluto a lungo termine della
riduzione PA
Numero necessario da trattare (NNT)
PA gt 160/100
NN T
Leffetto di una riduzione della PAS di 12 mmHg
sul numero di pazienti da trattare (NNT) per
prevenire un evento CV nellarco di 10 anni sulla
base della PA basale e il rischio CV (JNC VI) in
12696 pazienti partecipanti allo studio NHANES.

Modified from Ogden LG et al., Hypertension 2000
13
Effetto del profilo di rischio globale
sul beneficio assoluto a lungo termine della
riduzione PA
PA 130-139/85-89
NN T
Leffetto di una riduzione della PAS di 12 mmHg
sul numero di pazienti da trattare (NNT) per
prevenire un evento CV nellarco di 10 anni sulla
base della PA basale e il rischio CV (JNC VI) in
12696 pazienti partecipanti allo studio NHANES.

Modified from Ogden LG et al., Hypertension 2000
14
Costo di differenti strategie11.768 pazienti
ipertesi diabetici (9 anni)

• Nefropatia 195 (3979) !
• Eventi CV 771 (15.675) !
• Disfunzione renale 65 (1337) !

Costi Cumulativi ()
Preventivo
Post-evento
Brown JB et al. Arch Intern Med 1999
15
Il peso della valutazione del danno dorgano sul
rischio globale nellipertensione arteriosa
dei pazienti a rischio CV alto - molto alto
Routine
Routine ACR
Routine carotid-US
Routine cardiac-US
Tutti
Viazzi F. et al., J Hypertens. 2004
16
Danno dorgano una fase intermedia tra
lesposizione ai fattori di rischio e gli eventi
Gravità dellipertensione Dislipidemia Diabete
Fumo Iperuricemia
LVH ATS Vascolare Disfunzione Renale
Eventi cerebrali, cardiovascolari e renali
Eventi cerebrali, cardiovascolari e renali
EVENTI
DANNO DORGANO SUBCLINICO
FATTORI DI RISCHIO
Modified from Devereux and Alderman, 1993
17
Linee Guida 2007 ESH-ESC Fattori che influenzano
la prognosi nel paziente iperteso
Danno dorgano
Condizioni patologiche associate
Diabete Mellito
Fattori di rischio cardiovascolare

• CEREBROVASCOLARI Ictus, TIA, emorragia cerebrale
• CARDIACHE
• IMA, angina, rivascolarizzazione coronarica,
  scompenso
• RENALI
• Nefropatia diabetica, insufficienza renale,
  proteinuria (gt300 mg/24 ore)
• VASCOLARI
• Vasculopatia periferica
• OCULARI
• Retinopatia ipertensiva avanzata emorragie,
  essudati e papilledema

• PAS/PAD
• Pressione Pulsatoria (anziani)
• Età mgt55 f gt65
• Fumo
• Col Tot gt190 Col-LDL gt115HDL m lt40 f lt46 TG
  gt150
• Glicemia 102-125 OGTT alterato
• Familiarità per MCV precoci
• Obesità addominale (m ?102 e f ?88 cm)

• Ipertrofia ventricolare sinistra (MVSI m ?125 e f
  ?110 g/m2)
• Ispessimento Intima-Media carotideo ?0.9 mm o
  placca
• eGFR lt 60 ml/min1.73m2
• Microalbuminuria
• (ACR gt 22 m, gt 31 f mg/g)

• Glucosio plasmatico a digiuno (gt126 mg/dL)
• Glucosio plasmatico postprandiale (gt198 mg/dL)

European Heart Journal 2007
18
Quatrrio diverse geometrie del ventricolo
sinistro nellipertensione essenziale
Rimodellamento concentrico
Ipertrofia concentrica
Spessore parietale relativo
0.45
Normale
Ipertrofia eccentrica
125g/m2 or 51 g/m2.7
Indice di massa ventricolare sinistra
Koren, Ann Int Med 1991 Ganau, JACC 1992
19
Regressione dellIVS e prognosi
cardiovascolare nellipertensione essenziale (1)

Tasso di eventi

Studio
Regressione Persistenza/ Sviluppo IVS
IVS Muiesan (1995) 4/32
15/41 Verdecchia (1998) 3/52
13/100 Cipriano (2001) 5/52
17/134 Koren (2002) 1/16
12/42 Total 13/15
57/317
Odds Ratio (IC 95)
0.1
0.5
5
1
0.2
2
A favore di sviluppo / persistenza IVS
A favore della regressione IVS
Modificato da Verdecchia P, Am J Hypertens, 2003
20
Trattamento antipertensivo e regressione dellIVS
Diuretici
ACE-I
CA- antagonisti
?-bloccanti
ARB
0
-5
-10
Ridzone MVSI,
-15
P lt 0.05
-20
n 3767
Modificato da Klingbeil AU et al. Am J Med 2003
21
GFR e Microalbuminuria
ACR (rapporto albumina/creatinina)
2.5-25 mg/mmol
Formula Cockroft-Gault
(140- età) x peso corporeo (creatinine
sierica 72)
22
10
Pazienti con creatinina normale e GFR ?
9
8
7
6
Creatinine sierica, mg/dl
5
4
3
2
1
0 20 40 60 80 100 120
140 160 180

Cinulina, ml/min/1.73 m2
23
Correlazione tra albuminuria e rischio CV
nellipertensione essenziale lo studio LIFE
End-point composito mortalità CV e da tutte le
cause, ictus ed IMA
n 7143 pazienti nondiabetici
Hazard ratio aggiustato
1 2 3 4 5
6 7 8 9
10
Decili dellACR
Modificato da Wachtell K et al. Ann Intern Med
2003
24
GFR fattore predittivo di mortalità CV
nellipertensione essenziale (IE)
GFR lt 45.0 aHR 2.94
0.25
0.2
GFR 45.0-59.9 aHR 2.35
0.15
Probabilità di morte CV
GFR 60.0-74.9 aHR 1.41
0.1
0.05
GFR ? 75.0
0
0 5 10
15 20
Anni
N 9929
S. Hailpern et al., J Hypertens, 2005
25
Valutazione dellACR e stima del rischio CV
nellIE Approccio ANN
70
Routine
Routine US scan
60
N 357
50
40
dei pazienti
30
20
10
0
Basso
Molto alto
Alto
Medio
Livello assoluto di rischio
Leoncini G. et al. J Hypertens 2002
26
GFR è un marcatore integrato di rischio Approccio
ANN
4
3
Classi di rischio secondo ESH-ESC
n 404 r 0.95
2

1
1
2
3
4
Classi di rischio secondo le previsioni ANN
Viazzi F, et al. J Hypertens 2006
27
Prevalenza di disfunzione renale lieve e danno
dorgano da ipertensione
n 358, durata IA 36 mesi (mediana), PA 158/101
mmHg
P 0.002
P lt 0.0001
Prevalenza di disfunzione renale lieve,
(19.3-42.4) (42.5-49.9) (50.0-58.4)
(58.5-91.5)
(0.2--0.54) (0.55-0.69) (0.70-0.89)
(0.90-1.40)
Quartili di IMT, mm
Quartili of IMVS, g/m 2.7
OR per paziente con disfunzione renale lieve di
presentare IMT e/o IVS è 2.75 I.C.
(1.33-5.67) P lt 0.01
G. Leoncini et al., Hypertension 2003
28
Classificazione incrociata di microalbuminuria e
ridotto GFR nellipertensione essenziale
Microalbuminuria n 55 (12)
Clearance lt 60 ml/min/1.73m2 n 61 (13.3)
51
57
4
N 459
G. Leoncini et al. J Hypertens, 2008 26 427-32
29
Disfunzione renale e rischio CV usare sia UAE
che eGFR
1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75
Nessuna disfunzione renale
Solo eGFR basso
Solo UAE alto
Senza eventi
Il Coorte dello Studio Gubbio n 1665
High UAE alto e eGFR basso
0 2 4 6
8 10 12 Anni
Cirillo M et al., Arch Intern Med 2008
30
Linee Guida ESH-ESC 2007 per lipertensione
Availability, prognostic value and cost of some markers of organ damage Availability, prognostic value and cost of some markers of organ damage Availability, prognostic value and cost of some markers of organ damage Availability, prognostic value and cost of some markers of organ damage Availability, prognostic value and cost of some markers of organ damage
MARCATORI VALORE PREDITTIVO CV DISPONIBILITÀ DISPONIBILITÀ COSTO
ECG
Ecocardiografia
IMT carotidea
Rigidità Arteriosa (PWV)
Indice Gamba / Braccio
Contenuto Coronarico di Calcio
Compisizione del Tessuto Cardiaco/Vascolare ?
Marcatori del Collagene Circolante ?
Disfunzione Endoteliale
Lacune Cerebrali / WML ?
eGFR o Clearance Creatinina
Microalbuminuria
31
Stratificazione del rischio globale nellIE il
ruolo del rene
pazienti a rischio CV alto - molto alto
US carotidea
Ecocardiografia
Rene
Routine ESH
G. Leoncini et al. J Hypertens, 2008
32
La ricerca del danno dorgano da
ipertensione nella pratica clinica il ruolo del
rene
33
Danno dorgano una fase intermedia tra
lesposizione ai fattori di rischio e gli eventi
Gravità dellipertensione Dislipidemia Diabete
Fumo Iperuricemia
LVH ATS Vascolare Disfunzione Renale
Eventi cerebrali, cardio- vascolari e renali
Modified from Devereux and Alderman, 1993
34
Effetto delle variazioni dellalbuminuria
sullendpoint primario CV nello studio LIFE
n 8206 pz
Tasso di endpoint
Bassa/ bassa
Bassa/ alta
Alta/ bassa
Alta/ alta
variazioni nellalbuminuria si traducono in
varizioni del rischio.
Modificato da Ibsen H et al., Hypertension 2005
35
Il trattamento dellipertensione nel paziente ad
alto rischio dal controllo pressorio alla
protezione dorgano

• Le dimensioni del problema (slides 3-10)

• Il danno dorgano come strumento per la
  valutazione del rischio e guida alla scelta del
  trattamento (slides 12-34)

• La terapia antipertensiva nella pratica clinica
  (slides 36-52)

36
È leffetto del farmaco o della PA? La
metanalisi BPLTT
Ictus
Coronaropatia
1.50
1.50
1.25
1.25
1.00
1.00
Rschio Relativo
0.75
0.75
0.50
0.50
0.25
0.25
Differenze PAS tra i gruppi randomizzati (mmHg)
Differenze PAS tra i gruppi randomizzati (mmHg)
A CA vs placebo B ACE I vs placebo C
intensivo Tx vs meno intensivo D ARB vs
placebo E ACE-I vs CA F CA vs diuretico o
ß-bloccante G ACE-I vs diuretico e bloccante
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists
Collaboration. Lancet 2003
37
Il continuum cardiovascolare nellIA è dovuto
allinterazione tra PA ed altri fattori di
rischio CV
Malattia Clinica
Altri fattori di rischio

• Iperlipidemia
• Obesità
• Insulino-Resistenza / DM
• Infiammazione
• Fumo
• Età
• Predisposizione genetica

Danno dorgano Subclinico
Evento Cardio- vascolare
Angina TIA PAD Proteinuria CKD
IVS IMT MicroalbU eGFR Rigidità vasc.
IMA Ictus CHF ESRD
Morte CV
Ipertensione
Modificato da Dzau VJ, Hypertension 2001
38
Ang II e meccanismi pressione-indipendenti dellat
erosclerosi
Angiotensina II
39
Linee guida 2007 per il trattamento dellipertensi
one arteriosa
Enunciato Terapia antipertensiva farmaci di
scelta
40
Inibizione farmacologica del SRAA
AII AT 1 AT2 Bradichinina
ACE-I -
ARB - -
ACE-I ARB -
Inibitore della renina - - - -
41
Effetto antinfiammatorio dellolmesartan nei
pazienti ipertesi lo studio EUTOPIA
Olmesartan 20 mg, n100
Placebo, n99
Sett. 6
Sett. 12
Sett. 6
Sett. 12
? hsTNFa
? hsCRP





Sett. 6
Sett. 12
Sett. 6
Sett. 12
? MCP-1
? IL-6




vs basale
vs placebo
Fliser D, Circulation 2004
42
Olmesartan fornisce maggiore protezione
vascolare The Multicenter Olmesartan
atherosclerosis Regression Evaluation trial (MORE)
n 165 (Ipertesi ad alto rischio CV)
Stumpe KO, Ther Adv in Cardiovasc Dis 2007
43
Olmesartan fornisce maggiore protezione
vascolare The Vascular Improvement with
Olmesartan Study (VIOS)
n 100 ipertesi
44
(No Transcript)
45
A New Large Scale Primary Prevention
TrialROADMAPRANDOMISED OLMESARTAN AND DIABETES
MICROALBUMINURIA PREVENTION STUDY
46
ROADMAP disegno dello studio
Randomizzazione al trattamento in doppio cieco
4-settimane pre- randomizzazione
Olmesartan 40 mg1/die (n 2200)
Placebo(n 2200)
Sviluppo MA
Sviluppo MA
Follow-up pianificato di 5 anni
Olmesartan 40 mg1/die in aperto
IMA o ictus
IMA o ictus
Solo osservazione
Solo osservazione
Fine dello studio
Patients will receive conventional
anti-hypertensive treatment except ACEIs and ARBs
47
Linee Guida ESH-ESC 2007
Diuretici tiazidici
AgII-R-Bloccanti (ARBs)
ß-Bloccanti
?1-Bloccanti
Ca-Antagonisti
Altialdosteronici Clonidina Moxonidina Aliskiren
ACE-Inibitori
48
Compliance alla terapia antipertensiva con
differenti tipi di farmaci
pazienti persistenti in terapia
Conlin PR, Clin Ther 2001
49
Fattori che contribuiscono a determinare il costo
della terapia

• Prezzo acquisto farmaci
• Visite mediche
• Esami di laboratorio e strumentali
• Necessità di farmaci aggiuntivi
• Persistenza
• Compliance
• Perdita ore di lavoro
• Costi vivi paziente (bus, taxi, auto etc)

50
Fattori di rischio CV sono altamente prevalenti
nellipertensione
45
39.8
40
35
32.4
30
25
dei pazienti ipertesi
20
13.7
15
12.1
10
2.0
5
522
1518
1235
461
76
0
Nessuno
1
2
3
4
Fattori di rischio addizionale
Mancia G. et al., J Hypertens 2004 22 51-57
51
Incidenza del diabete nei trial clinici su
farmaci antipertensivi una rete di metanalisi
n 143153 pazienti
Elliott WJ and Meyer PM, Lancet 2007
52
Incidenza del diabete nei trial clinici su
farmaci antipertensivi una rete di metanalisi
n 143153 pazienti
Elliott WJ and Meyer PM, Lancet 2007