Diapositiva 1

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Centro de Inmunología Molecular
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Qué reemplazará a la economía tecnológica?
Tras la economía de la información llegará la
bioeconomía, y cambiará nuestra percepción del
mundo
Mayo 17, 2000 Actualizado 152 PM EDT (1752 GMT
Por STAN DAVIS y CHRISTOPER MEYER
Durante este período de infotecnología y
biotecnología, digitalizaremos muchos procesos
biológicos. Hasta ahora, predominan cuatro tipos
de información los números, las palabras, los
sonidos y las imágenes. Pero la información llega
también de muchas otras formas, como olores,
sabores, tacto, imaginación e intuición. El
problema es que las tecnologías necesarias para
estas nuevas formas de información no han sido
desarrolladas lo suficiente para ser
comercialmente viables. Pero lo serán para el
2000 ?.
3
LA BIOINFORMÁTICA ES LA CIENCIA QUE UTILIZA UNA
COMBINACION DE LAS TECNOLOGIAS DE LA COMPUTACION,
LAS CIENCIAS DE LA INFORMACION Y EL CONOCIMIENTO
BIOLOGICO, PARA COLECCIONAR, ALMACENAR,
RELACIONAR, MODELAR E INTERPRETAR DATOS
BIOLOGICOS.
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DEFINICIONES DEL NIH (2000)
BIOINFORMATICA
BIOLOGIA COMPUTACIONAL
Investigación, desarrollo o aplicación de
herramientas y enfoques computacionales, para
expandir el uso de datos biológicos, médicos
conductuales o de salud incluyendo la
adquisición, almacenamiento, organización,
archivo, análisis o visualización de los datos.
El desarrollo y aplicación de métodos de análisis
de datos y métodos teóricos, modelación
matemática y técnicas de simulación
computacional, para el estudio de sistemas
biológicos, conductuales y sociales.
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BIOINFORMATICA DE LA BIOLOGIA MOLECULAR HACIA LA
BIOLOGIA CUANTITATIVA DE SISTEMAS
CIM QUE ESTAMOS HACIENDO
DONDE ESTAN LAS OPORTUNIDADES
LAS IMPLICACIONES PRACTICAS
3 ESTRATEGIAS PARA LA BIOINFORMATICA
QUE ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA?

• Masas de datos
• Limitaciones del enfoque reduccionista
• Impacto de las ciencas de la computación

CIM COMO LLEGAMOS AL PROBLEMA?
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Remisión Completa en Pacientes Avanzados de
Cabeza y Cuello
Tumor (Base de Lengua)
Remisión Completa
7
IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL ANTICUERPO 14F7
PV Dosis 0.3mg 8 h

RIGHT
LEFT 24h
RIGHT
LEFT
8
(No Transcript)
9
Antes del Tratamiento
Después del Tratamiento
10
ARTICULOS CIENTIFICOS EN INMUNOLOGIA DESDE 1990
400 000
(1 cada 20 minutos)

• NUEVAS VACUNAS
• rec Hepatitis B
• Hib

?
MALARIA SIDA TB PARASITES CANCER
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EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA TOLERANCIA
.vs. INMUNIDAD
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SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA

• GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD
• SELECCIÓN ADAPTATIVA
• MEMORIA
• DEPENDENCIA DE CONTEXTO
• REDUNDANCIA ROBUSTEZ

• GENOMA
• SIST. INMUNE
• SIST. NERVIOSO CENTRAL
• LENGUAJES
• SUPER-COMPUTADORAS ?

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ALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA
2004
2002
1999
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No hay nada en el mundo tan poderoso, como una
idea cuyo tiempo ha llegado. Víctor Hugo
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Porqué AHORA?

• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES
  MASAS DE DATOS (avalanchas).
• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR
  REDUCCIONISTA.
• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL
  CAOS DETERMINISTA.
• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION IN SILICO, Y
  CONECTIVIDAD.

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LAS FUENTES DE MASAS DE DATOS

• Secuenciación de genomas.
• Patrones de expresión génica tecnología de
  microarrays.
• Proteómica.
• Estructura de proteínas.
• Mapas de interacción proteína-proteína.
• Ensayos Clínicos.

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Avalanchas de datos biológicos
Geles bidimencionales de proteómica
Medición simultánea de poblaciones celulares por
citometría de flujo
DNA microarrays
Cómo almacenar y sobre todo interpretar estas
crecientes masas de datos?
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Gran capacidad de cómputo
Supercomputadora
Cluster de computadoras
Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas
bien complejos.
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OMICS
GENOMA
TRANSCRIPTOMA
PROTEOMA
METABOLOMA FISIOMA (órganos) FENOMA (fenotipos)
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NUMEROS PARA PENSAR

• Moléculas orgánicas conocidas ? 107
• Especies de seres vivos ? 106 millones (108)
• Genes en el Genoma Humano ? 34 000
• Espacio de Estados del genoma ? 234 000 1010
  000 (!)
• Proteínas de una célula ? 100 000
• Anticuerpos diferentes en un individuo ? 108
• Anticuerpos diferentes posibles ? 1030
• Proteínas existentes en la biosfera ? 108 x 105
  1013
• Proteínas (100aa) posibles con 20aa 20100 ?
  10130
• Neuronas en el cerebro ? 1011
• Conexiones inter-neuronales ? 1015
• Moléculas de Hidrógeno en el universo conocido ?
  1060

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Porqué AHORA?

• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES
  MASAS DE DATOS (avalanchas).
• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR
  REDUCCIONISTA.
• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL
  CAOS DETERMINISTA.
• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION IN SILICO, Y
  CONECTIVIDAD.

22
(No Transcript)
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NO ES TAN SIMPLE
LAS EVIDENCIAS DE COMPLEJIDAD
LAS HIPOTESIS DE LA BIOLOGIA MOLECULAR

• El genoma humano tiene 34000 genes (98 homología
  con Chinpancé)
• El genoma de Ratón ----- 26 000
• Y el de drosofila ----- 13 600
• Splicing alternativo en 40 de los genes (un
  gene en aves 576 variantes de proteínas)
• Priones y Chaperonas. llllllllllllllllllllllllllll
  llllllllll
• Frecuencia de error in vivo 1/109-1010
• in vitro 1/102

• Toda la información genética está en los Genes
  (DNA).
• Un gene codifica para una proteína.
  llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
  llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
  lllllllllllllllllllll
• La secuencia de aminoácidos determina la
  conformación espacial.
• La estructura en doble hélice garantiza la
  duplicación del DNA.

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NO ES TAN SIMPLE INMUNOLOGIA

• TGF ? Desarrollo Normal
• Microglobulina P2
• IL2

EXPERIMENTOS CON RATONES K.O.

• No MHC I
• No CD8
• Desarrollo Normal

X

• Desarrollo Normal de Células T
• (y Autoinmunidad)

25
SISTEMAS COMPLEJOS
Sistemas con propiedades que no son predecibles a
partir de una descripción completa de sus
componentes. Cualitativamente deferentes de la
suma de las partes.
Orden Emergente. Comportamiento caótico
sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones.
NO SIEMPRE SON CAOTICOS
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LA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS

• REDUNDANCIA
• DEGENERACION
• INTERACCIONES NO-LINEALES Y AMPLIFICACION
• COOPERATIVIDAD Y EFECTOS UMBRAL
• TRANSICION DE FASE
• PROPIEDADES EMERGENTES

SEVERAS LIMITACIONES

• AL PODER DE LA INTUICION
• A LA EFICACIA DE LOS EXPERIMENTOS REDUCCIONISTAS
• A LAS DESCRIPCIONES ANALITICAS

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REDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZ
From D.Hanahan and R.A.Weinberg THE HALLMARKS
OF CANCER Cell, Vol 1057 (2000)
28
AMPLIFICACIONES NO-LINEALES
7d
ENSAYOS DE PROLIFERACION
Td 10 hs ? 8 hs

• LA EXPANSION CLONAL ES EXPONENCIAL
• LAS CASCADAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES SON
  CATALITICAS

(Germain, R. Science 293240, 2001)
29
COOPERATIVIDAD Y EFECTOS UMBRAL
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Porqué AHORA?

• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES
  MASAS DE DATOS (avalanchas).
• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR
  REDUCCIONISTA.
• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL
  CAOS DETERMINISTA.
• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION IN SILICO, Y
  CONECTIVIDAD.

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Gran capacidad de cómputo
Supercomputadora
Cluster de computadoras
Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas
bien complejos.
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LA SEGUNDA VUELTA
BIOLOGIA DE SISTEMAS COMPLEJOS 2000 ?
BIOLOGIA MOLECULAR 1970-2000
33
BIOINFORMATICA CONVERTIR EL PROBLEMA EN
OPORTUNIDAD
MINERIA EN BASE DE DATOS DATOS DATOS DATOS DATOS ? ? ? PATRONES PATRONES PATRONES ? HIPOTESIS
SIMULACION EXPERIMENTOS in silico SIMULACION EXPERIMENTOS in silico HIPOTESIS HIPOTESIS HIPOTESIS HIPOTESIS ? MODELOS MATEMATICOS MODELOS MATEMATICOS MODELOS MATEMATICOS ? PREDICCIONES PREDICCIONES PREDICCIONES
ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros
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SISTEMAS COMPLEJOS
Sistemas con propiedades que no son predecibles a
partir de una descripción completa de sus
componentes. Cualitativamente deferentes de la
suma de las partes.
Orden Emergente. Comportamiento caótico
sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones.
NO SIEMPRE SON CAOTICOS
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ATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCION
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ATRACTORES
x2 (Anti-Idiotype)
Perelson,A.S. and Weisbuch,G Reviews of Modern
Physics 691219 (1997)
37
El proceso de modelación en ciencia
Selección de observaciones relevantes
Modelo
Observaciones experimentales
Esquema mental de la realidad.
Análisis
Predice comportamiento del sistema.
Hipótesis para nueva experimentación
El proceso de investigación científica es la
constante formulación de un modelo apropiado de
la realidad en estudio (Robert Rosen)
38
Cómo se inserta la modelación matemática en la
investigación científica?
Selección de observaciones
Postulados y axiomas
Modelo
Esquema mental de la realidad.
Observaciones experimentales
Modelo
Hipótesis para nueva experimentación
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MODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONES
Tolerance and Immunity in a mathematical model of
T cell mediated suppression
Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 Jorge
Carneiro2, J. Theort. Biol. (2003)
40
MODELOS DE REDES
41
CIM IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B
42
ARQUITECTURA DE LAS REDES
SCALE FREE NETWORKS
RANDOM NETWORKS
NUMERO DE NODOS
log
NUMERO DE NODOS
log
NUMERO DE VINCULOS
NUMEO DE VINCULOS

• METABOLISMO ANTE FALLOS AL AZAR
• INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA

• ROBUSTEZ ANTE FALLOS AL AZAR
• VULNERABILIDAD ANTE ATAQUES SELECTIVOS SOBRE NODOS

PROPIEDADES
43
(No Transcript)
44
HACIA UNA TEORIA DE LA CELULA
THE E-CELL PROJECT (www.c-cell.org)
45
INTUICION ASISTIDA POR COMPUTADORAS
EL EXPERIMENTO ES EL CRITERIO ULTIMO DE VERDAD,
PERO NO SIEMPRE EL PUNTO DE PARTIDA.
46
BIOINFORMATICA CONVERTIR EL PROBLEMA EN
OPORTUNIDAD
MINERIA EN BASE DE DATOS DATOS DATOS DATOS DATOS ? ? ? PATRONES PATRONES PATRONES ? HIPOTESIS
SIMULACION EXPERIMENTOS in silico SIMULACION EXPERIMENTOS in silico HIPOTESIS HIPOTESIS HIPOTESIS HIPOTESIS ? MODELOS MATEMATICOS MODELOS MATEMATICOS MODELOS MATEMATICOS ? PREDICCIONES PREDICCIONES PREDICCIONES
ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros
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SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA

• GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD
• SELECCIÓN ADAPTATIVA
• MEMORIA
• DEPENDENCIA DE CONTEXTO
• REDUNDANCIA ROBUSTEZ

• GENOMA
• SIST. INMUNE
• SIST. NERVIOSO CENTRAL
• LENGUAJES
• SUPER-COMPUTADORAS ?

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LAS BASES DEL APRENDIZAJE EN EL SISTEMA INMUNE
49
EL CEREBRO HUMANO
1011 NEURONAS 1015 CONEXIONES SINAPTICAS 3.2 X
106 Km de CABLE 1.5 Kg 10 WATT
50

• EL SNC COMO SISTEMA DE RECONOCIMIENTO Y SELECCION
  ADAPTATIVA
• GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD
• SELECCION ADAPTATIVA DEL REPERTORIO
• (TNGS)

From G.M. Edelman on the Matter of
Mind, 1992.
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EL RETO HACIA UNA TEORIA DEL ORIGEN BIOLOGICO

• PROPIEDADES EMERGENTES DE LOS SISTEMAS DINAMICOS
  (en el borde del caos)
• EFECTOS DE RED
• AUTO-ORGANIZACION VARIACION AL AZAR SELECCIÓN
  ADAPTATIVA

COMO SURGE UN COMPORTAMIENTO COMPLEJO A PARTIR DE
INTERACCIONES SIMPLES
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QUE EXISTE EN CUBA
CIGB Asimilación Tecnológica y Formación de Recursos Humanos. Tamizaje in-silico (Dengue y Sida). Genes asociados con HTA y enf. Neuropsiquiátricas. Varios proyectos en Proteómica.
FINLAY Proteómica de la Neisseria.
CIM Simulador del Sistema Inmune. Docking Dinámico.
NEURO Proyecto Neuroinformática. Mapeo eléctrico cerebral. Tratamiento de Imágenes.
ICIMAF Grupo de reconocimiento de patrones e ingeniería de datos.
Fac. Química UH Grupo de Química Computacional.
Fac. Física UH Cátedra de Complejidad.
Fac. CIB Matemática, UH Estudios de Sistemas Dinámicos no-lineales.
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LAS ZONAS DE OPORTUNIDAD PARA LA BIOINFORMATICA
Más del 50 de la inversión es en VACUNAS. Proteómica de microrganismos. Algoritmos de predicción de epitopes. Distribución poblacional de la respuesta.
Ventaja competitiva en Meningitis. Proteómica del Meningococo.
Varias Vacunas Terapéuticas. Modelos de simulación de la regulación del sistema inmune Cómo vacunar?.
Biofármacos (proteínas recombinantes y anticuerpos). Predicción de la conformación espacial. Predicción de afinidades. Predicción de estabilidad. Tamizaje in-sílico.
Complejidad creciente de los ensayos clínicos. Estadística para problemas de muchas variables y pocos datos.
Area estratégica de las Neurociencias. Desarrollo de sistemas de medición. Mapeo Cerebral. Integración de imágenes cerebrales. Prótesis Biónicas.
Sistemas de Diagnóstico a escala poblacional. Epidemiología Molecular. Caracterización genética de la población cubana.
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CIM QUE ESTAMOS HACIENDO?

• DESARROLLO DEL SIMULADOR DEL SISTEMA INMUNE.
• EVALUACION DE PREDICCIONES SOBRE COMBINACION
  ENTRE VACUNAS E INMUNOSUPRESION.
• ANTICUERPOS ANTI-IDIOTIPO DE ALTA CONECTIVIDAD.
• IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B.
• DINAMICA DE SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS.
• PREDICCION DE INTERACCIONES PROTEINA-LIGANDO.
• TRANSITO RAPIDO A LA PRUEBA DE CONCEPTO EN LA
  CLINICA.

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CIM EL SIMULADOR DEL SISTEMA INMUNE
(J. Theoret, Biol. 2003)
Nivel de Presentación
Cels. Reguladoras
Tiempo
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CIM Desarrollo de Métodos de Predicción de
Interacciones Proteína-Ligando
Minería de Datos
Algoritmos de docking
Objetivo Extraer regularidades geométricas y
físico-químicas presentes en las interacciones
proteína-ligando
Objetivo Crear algoritmos que exploren la
flexibilidad de la proteína y los ligandos en
tiempos de cálculo razonables para screening
virtual
Aplicación de nuestros algoritmos de docking a un
problema real Docking del NeuGc-GM3 al sitio de
unión del anticuerpo 14F7
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CERRAR EL LAZO
Inmunoterapia Combinada en Animales
Modelación Matemática
Ensayos Clínicos Combinados
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EL DESAFIO EDUCACIONAL
Recombinación de conocimientos integrada en el
currículo.
F. Biología
Formación de Post-grado común en Bioinformática y
Biología Cuantitativa
Proyectos específicos de Investigación
F. Física
F. Química
CURSOS AVANZADOS
Biología
CURSOS BASICOS DE CIENCIAS
Física
Química