Cattedra di Cardiologia,Universit

1
Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli
Federico II
2
(No Transcript)
3
Levoluzione della mortalità per CAD nel mondo
Variazioni di frequenza di mortalità per CAD età
compresa tra i 35 e 74 anni
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
Obbiettivi del trattamento nellangina
Sentirsi meglio
Vivere più a lungo
9
Opzioni terapeutiche
Terapia Medica
Trattamento Sintomatico
correzione dello stile di vita
Correzione dello dello stile di vita
Rivascolarizzatione
Terapia Metabolica
10
Le prevalenti comorbidità nei pazienti con CAD
può complicare la terapia
11
Goals Specifici per la Riduzione del rischio
in Patienti con Angina stabile cronica
12
(No Transcript)
13
Opzioni terapeutiche
Terapia Medica
Trattamento Sintomatico
correzione dello stile di vita
Rivascolarizzatione
Terapia Metabolica
14
Sintomi Persistenti di Angina dopo Ottimale
Rivascolarizazione
15
Patienti con stabile CAD sono ancora a rischio
di eventi cardiovascolari
16
PERCHE ?
Incompleta rivascolarizzazione
Ristenosi di PCI
Occlusione del graft del Bypass
Malattia del microcircolo
Stenosi microvasale
Malattia aterosclerotica avanzata
Inadeguata terapia
Limitatione allimpiego di alcuni farmaci
17
Opzioni terapeutiche
Terapia Medica
Terapia Medica
Trattamento Sintomatico
correzione dello stile di vita
Rivascolarizzatione
Terapia Metabolica
18
(No Transcript)
19
Angina stabile cronica Definizione
di successo terapeutico
eliminazione del dolore anginoso
ritorno alle normali attività
capacità funzionale dell angina in classe I
secondo le linee guida della CCS (Canadian
Cardiovascular Society)
buona compliance del paziente- minimi
effetti collaterali della terapia, costo-efficacia
goal deve essere modificato in base alle
caratteristiche cliniche e alle preferenze di
ogni paziente (Tailoring Therapy)
20
Terapia Medica
21
Terapia Medica
22
Terapia Medica
23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
Lo studio COURAGE ( Clinical Outcomes Using
Revascularization and Aggressive Drug Evaluation
), condotto tra il 1999 ed il 2004, ha arruolato
e studiato 2.287 pazienti, assegnati ad
intervento coronarico per cutaneo in associazione
a terapia medica, rispetto alla sola terapia
medica ottimale.Nellarco di un periodo
osservazionale di 2.5-7 anni, 211 pazienti sono
deceduti o hanno subito un infarto miocardico
non-fatale nel gruppo PCI, contro i 202 nel
gruppo terapia medica, una differenza non
statisticamente significativa.Nel sottogruppo
dello studio COURAGE, i Ricercatori hanno
impiegato la SPECT su 313 pazienti di questi,
alcuni avevano ricevuto terapia medica assieme
allangioplastica, ed altri solo terapia medica
ottimale.Non è stata riscontrata differenza
nella percentuale di morte, infarto miocardico,
ictus, o ospedalizzazione per sindromi
coronariche acute tra i pazienti sottoposti ad
intervento PCI ed i pazienti trattati solamente
farmacologicamente.
26
Nel corso del periodo di follow-up, il
trattamento ha ridotto lischemia del 2.7 tra i
pazienti del gruppo PCI terapia medica, contro
una riduzione dello 0.5 nei pazienti del gruppo
solo terapia medica.Le immagini SPECT hanno
mostrato che alcuni pazienti sono andati incontro
ad un significativo recupero miocardico (
superiore del 5 ) il 33 dei pazienti nel
gruppo PCI terapia medica ha mostrato una
riduzione dellischemia del 5 o più, contro il
19 dei pazienti del gruppo solo terapia
medica.Tra i pazienti che hanno presentato
riduzione dellischemia, quasi l80 dei pazienti
di entrambi i gruppi era libero da
angina.Tuttavia, nei pazienti, che allinizio
dello studio, presentavano ischemia ad alto
rischio ( cioè quelli con miocardio compromesso
superiore al 10 ), il trattamento con PCI
terapia medica è risultato più efficace nel
ridurre lischemia, rispetto alla sola terapia
medica
27
Dopo un follow-up di 4.6 years
Le evidenze sottolineano l impiego della sola
terapia medica procastinando i tempi della PCI in
pazienti con angina stabile Boden et al. N
Engl J Med 2007doi10.1056/NEJMoa070829
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
Le conseguenze metaboliche della riduzione della
frequenza cardiaca
34
(No Transcript)
35
Lo studio BEAUTIFUL ( morBidity-mortality
EVALUaTion of the If inhibitor ivabradine in
patients with coronary disease and left
ventricular dysfunction ) ha coinvolto 10.917
pazienti con coronaropatia e frazione deiezione
ventricolare sinistra inferiore al 40.I
pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad
Ivabradina 5 mg ( titolazione fino a 7.5 mg ) 2
volte die ( n5.479 ) oppure a placebo ( n5.438
).La popolazione studiata era in trattamento
con beta-bloccanti ( 87 ), Ace inibitori ( 90 )
e antitrombotici ( 94 ).Ivabradina ha ridotto
la frequenza cardiaca, inibendo la corrente If a
livello del nodo senoatriale.Il trattamento con
Ivabradina ha ridotto in media la frequenza
cardiaca di 6 battiti per minuto a 12 mesi,
rispetto al basale.Tuttavia, la riduzione della
frequenza cardiaca non si è trasformata in una
riduzione degli outcome cardiovascolari.Infatti
non è stata osservata differenza tra il gruppo
Ivabradina ed il gruppo placebo riguardo
allendpoint primario composito ( morte
cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto
miocardico o ospedalizzazione per nuova
insorgenza di scompenso cardiaco o peggioramento
dellinsufficienza cardiaca ).In un sottogruppo
di pazienti con frequenza cardiaca al basale
uguale o superiore a 70 bpm, lIvabradina ha
ridotto lospedalizzazione per infarto miocardico
fatale e non-fatale ( 36 p0.001 ) e la
rivascolarizzazione coronarica ( 30 p0.016 ),
rispetto al placebo.
36
Patofisiologia cellulare dellAngina
Ischaemia
? Late INa
Na overload
NCX
Ca overload
NCX sodium-calcium exchanger
Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol
200897222-26 Maier LS. Cardiol Clin
200826603-14.
37
Patologico Paradigma

• Diseases/conditions
• Acquired
• Ischaemia
• Hypoxia
• Ischaemic Metabolites
• Acidosis
• ROS
• Heart failure
• Post-myocardial infarction
• Congenital (inherited)

Ca2 Overload
Na Ch inactivation failure
Enhanced late INa
Elaborated from Saint D.A. Br J Pharmacol 2008
153 (6) 1133-1142
38
(No Transcript)
39
Ranolazina meccanismo d azione

• Diseases/conditions
• Acquired
• Ischaemia
• Hypoxia
• Ischaemic Metabolites
• Acidosis
• ROS
• Heart failure
• Post-myocardial infarction
• Congenital (inherited)

Ca2 Overload
RANOLAZINA
Elaborated from Saint D.A. Br J Pharmacol 2008
153 (6) 1133-1142 Hasenfuss G. et al. Clin Res
Cardiol 2008 97 222-226
40
Normal vs. Enhanced Late Sodium Current
Modified from Bennet, P. et al. Nature 376683,
1995 and Belardinelli, et al. Eur. Heart. 6
(Suppl. I)13-17, 2004
41
(No Transcript)
42
Ranolazine not affects Heart rate and Blood
Pressure
A. Heart Rate
B. Arterial Blood Pressure
100
160
140
80
120
60
100
Beats/min
mm Hg
80
40
60
40
20
20
0
0
Placebo
2.7 0.1
5.9 0.3
9.4 0.4
Placebo
2.7 0.1
5.9 0.3
9.4 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
Ranolazine Concentration (µM)
Therapeutic concentrations are 750 - 4,000 ng/ml
(2 to 8 µM)
MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256,
December 9, 2003.
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
Rate-Pressure Product (RPP)
40,000
ranolazine
30,000
Rate-Pressure Product (mmHgmin-1SE)
placebo
20,000
atenolol



10,000


P lt .001 vs placebo
0
3
18
6
9
12
15
Placebo n 96 71 75 49 28 4 1 Ranolazine n
97 73 76 66 31 8 1 Atenolol n
97 73 75 57 24 1 0
Minutes on treadmill
Ranolazine immediate-release 400 mg tid
Atenolol 100 mg once daily
Ranexa is available as 375 mg, 500 mg, and 750 mg
prolonged-release tablets (EU SmPC)
46
Ranexa achieves its anti-anginal effect as add-on
therapy with haemodinamic independence
Anti-anginal drugs Heart rate Blood Pressure Anti-anginal mechanism of action
Ranexa No effect No effect Restores oxygen balance, decreases diastolic wall tension Increases microvascular flow Improves electrical stability
Beta-blockers Decrease Decrease Decrease O2 demand
Calcium channel blockers - Dihydropyridine - Verapamil/diltiazem Increase Decrease Decrease Decrease Vasodilatation Decrease O2 demand
Long acting nitrate No effect Decrease Vasodilatation (efficacy limited to 12 hrs/day)
Trimetazidine No effect No effect Decreases fatty acid oxidation, stimulates glucose utilisation
Ivabradine Decrease Decrease Decrease O2 demand
- Hasenfuss G, Maier LS. Mechanism of action of
the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin Res
Cardiol 200897(4)222-6. Ivabradine. Summary of
product characteristics Stone PH. Ranolazine new
paradigm for management of myocardial ischemia,
myocardial dysfunction, and arrhythmias. Cardiol
Clin 200826603-14. Vitale C, Wajngaten M,
Sposato B, et al. Trimetazidine improves left
ventricular function and quality of life in
elderly patients with coronary artery disease.
Eur Heart J 2004251814-21.
47
Myocardial Perfusion Imaging in Patients with
CAD and chronic angina Treated with Ranolazine
Exploratory study in 20 patients with CAD and
angina
During exercise Before RAN PDS 25 of LV Peak
HR 142 bpm
During exercise After RAN (3-4 wks) PDS 11
of LV Peak HR 142 bpm

• Ranolazine
• Improved perfusion pattern and reduced severity
  of ischemia in 70 patients
• Significantly increased treadmill exercise time
  by 32 seconds (p0.017)
• Reduced angina in 75 patients
• Among the patients with reduced angina, 73 had
  an improvement in perfusion

PDS perfusion defect size
NoteIn the European Union Ranolazine is
recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as
add-on therapy for patients with stable angina,
but not for patients with ACS
Modified from Venkataraman R, et al. JACC Imaging
200921301-9
48
EUROPA- indicazioni terapeutiche
Ranolazina è indicato come terapia aggiuntiva nel
trattamento sintomatico dei pazienti con angina
pectoris stabile, che non sono adeguatamente
controllati o che sono intolleranti a terapie di
prima linea antianginose (come i beta-bloccanti e
/ o calcio-antagonisti).
Ranolazine European SmPC
49
Dose Titration

• The recommended initial dose of Ranolazine is 375
  mg twice daily
• After 24 weeks, the dose should be titrated to
  500 mg twice daily and, according to the
  patients response, further titrated to a
  recommended maximum dose of 750 mg twice daily
• If a patient experiences treatment-related
  adverse events (e.g. dizziness, nausea, or
  vomiting), down titration of Ranolazine to 500 mg
  or 375 mg twice daily may be required. If
  symptoms do not resolve after dose reduction,
  treatment should be discontinued

375mg
500mg
750mg
Ranolazine European SmPC
50
Use in patients with stable angina independently
of comorbidities and previous treatment
Stable Angina Patients with Ranolazine use
Hypertension ?
Myocardial infarction ?
Heart Failure ?
Diabetes ?
Acute Coronary Syndrome ?
Prior CABG ?
Prior MI ?
Dyslipidaemia ?

Patients treated with Ranolazine use
ß- blockers ?
Calcium Channel blockers ?
Long acting nitrates ?
Ranolazine European SmPC
51
Ranolazine contraindications

• Hypersensitivity to the active substance or
• to any of the excipients
• Severe renal impairment (creatine clearance lt 30
  ml/min)
• Moderate or severe hepatic impairment
• Concomitant administration of potent CYP3A4
  inhibitors
• Concomitant administration of class Ia or class
  III anti-arrhythmics other than amiodarone.

Ranolazine European SmPC
52
Ranolazine drug interactions
Effect on ranolazine ? Ranolazine 3.2-fold ?
Ranolazine 1.8 to 2.3-fold ? Ranolazine 2-fold ?
Ranolazine Not studied ? Ranolazine ?
RanolazineEffect of ranolazine on other
drugs ? Simvastatin 2-fold ? Digoxin1.5-fold May
? other drug
Mechanism Potent CYP3A inh. Mod. CYP3A
inh. CYP3A inh., P-gp inh. Mod/potent CYP3A
inh. Potential incr. in QT CYP3A4-ind. CYP2D6-in
h. Mechanism Ranolazine is a weak CYP3A
inh. Ranolazine is a P-gp substrate/inh. Ranolazin
e is a CYP2D6 inh.
Avoid use with ranolazine or titrate ranolazine
dose carefully Ketoconazole Diltiazem Verapamil M
acrolide antibiotics, HIV protease inhibitors,
grapefruit juice/products QT- prolonging
agents Rifampicin, phenytoin, phenobarbital,
carbamazepine, St. Johns wort Paroxetine Consi
der dose reduction of other drugs Simvastatin Dig
oxin Drugs metabolised by CYP2D6
Ranolazine European SmPC
53
Ranolazine Key Clinical Trials
Total patients enrolled 8,139
MERLIN TIMI-36 N6560 Non-STE
ACS Ranolazinevs placebo on top of standard
care
MARISA N191 Chronic angina Ranolazinevs
placebo
ERICA N565 Chronic angina Ranolazinevs
placebo on top of amlodipine 10mg
CARISA N823 Chronic angina Ranolazinevs
placebo on top of standard therapy

• ROLE
• N746
• Chronic angina

Chaitman BR, et al. JAMA. 2004291309-316.Stone
PH, et al. J Am Coll Cardiol. 200648566-575.Mor
row DA, et al. JAMA. 20072971775-1783.J Am
Coll Cardiol 2004431375 82
54
MARISA Monotherapy Assessment of Ranolazine In
Stable Angina
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol
2004431375-82.
55
MARISA Conclusioni
Nei pazienti con angina cronica, la monoterapia
con ranolazina è stato ben tollerato e l'aumento
della performance dell esercizio fisico si è
verificato durante tutto il suo intervallo di
somministrazione a tutte le dosi studiate, senza
effetti emodinamici clinicamente
significativi. Sicurezza / La tollerabilità è
stata inversamente proporzionale alla dose
Adapted from Chaitman BR, et al. J Am Coll
Cardiol. 2004431375-82.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
56
CARISA overview
Assess anti-anginal effects of ranolazine when
added to standard anti-anginal therapy
Objective
Design
Randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallel-group
Population
N823 with angina/ischaemia
Ranolazine PR 750 mg or 1000 mg b.i.d. or
placebo Patients received one of the following
- amlodipine 5 mg - atenolol 50 mg - diltiazem
180 mg Sublingual nitrates were used as needed
Treatment
Primary outcome
Total exercise duration at trough
12 weeks
Follow up
Chaitman BR, et al. JAMA 2004291309-16.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
57
CARISA results angina frequency
5
Placebo background therapy
750 mg b.i.d. ranolazine background therapy
24 Reduction in angina frequency
4
3.3
Plt0.006
3
2.5
Mean number of angina attacks/week at 12 weeks
2
Mean number of angina attacks/wk at baseline
750 mg b.i.d. ranolazine background therapy
Placebo background therapy
1
4.3
4.6
0
Double-blind
Chaitman BR, et al. JAMA 2004291309-16.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
58
CARISA results nitroglycerin use
Placebo background therapy
5
750 mg b.i.d. ranolazine background therapy
4
32 Reduction in NTG use
Plt0.016
3.1
3
Mean nitroglycerin doses/week at 12 weeks
2.1
2
Mean number of nitroglycerin doses/wk at baseline
1
750 mg b.i.d. ranolazine background therapy
Placebo background therapy
4.0
4.0
0
Double-blind
Keating GM. Drugs 2008 68 (17)
2483-2503 Chaitman BR, et al. JAMA 2004291309-16
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
59
CARISA haemodynamic data
No effect on Blood Pressure and Heart Rate
Ranolazine 750 mg b.i.d. Ranolazine 750 mg b.i.d.
Trough Peak
Standing SBP NS NS
Standing HR NS NS
End-exercise SBP NS NS
End-exercise HR -3.1 NS
Chaitman BR, et al. JAMA 2004291309-16.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
60
ERICA Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina
Assess the anti-anginal effects of ranolazine
when added to 10 mg amlodipine daily
Objective
Randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallel group
Design
N565 with angina (3 attacks per week)
Population
1000 mg b.i.d. PR ranolazine or placebo 10 mg
daily amlodipine 45 of patients used LAN (mean
daily dose 45 mg). Sublingual nitrates were
used as needed
Treatment
Primary end-point
Angina frequency vs placebo
Double-blind treatment period
6 weeks
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol
200648(3)566-75.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
61
ERICA Efficacy
Average weekly angina attacks over 6-week study
period
5
13 Reduction In angina frequency
4
P0.028
3.3
2.9
3
Mean number of angina attacks per week (trimmed
mean)
2
1
0
Placebo Amlodipine 10 mg
Ranolazine 1000 mg b.i.d. Amlodipine 10 mg
Adapted from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol
200648(3)566-75.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
62
ERICA Efficacy
Average weekly nitroglycerin use over 6-week
study period
5
24 Reduction In NTG use
4
P0.014
3
2.68
Mean number of doses per week (trimmed mean)
2.03
2
1
0
Ranolazine 1000 mg b.i.d.
Placebo
Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol
200648(3)566-75.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
63
ERICA Hemodynamic Data
Mean changes from baseline at end of 6 weeks
Placebo Placebo Ranolazine 1000 mg b.i.d. Ranolazine 1000 mg b.i.d.
Supine Standing Supine Standing
HR (bpm) -1.6 -1.1 -2.0 -1.8
SBP (mm Hg) -1.7 -1.8 -2.0 -2.9
DBP (mm Hg) -0.6 -0.6 -1.0 -0.6
All p values NS
Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol.
200648(3)566-75
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
64
ROLE (Ranolazine Open Label Experience) Study
Design
Objective To assess the safety and tolerability
of extended release ranolazine in patients with
chronic stable angina pectoris who completed the
MARISA or CARISA clinical trials and agreed to
participate in an extension program

• Two-year open label program
• 746 patients with severe functional impairment
  due to coronary artery disease
• Mean Duke treadmill score (DTS) -14.4
• Patients completed 1 of 2 randomized treadmill
  trials
• MARISA or CARISA
• Final visit of randomized trial could serve as
  the initial visit of ROLE participation
• Ranolazine titrated to optimal dosage
• Other antianginal agents permitted

Ranolazine was not immediately available for 406
patients who completed the CARISA study,
resulting in an interruption in dosing between
CARISA and ROLE averaging approximately 4 months.
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol.
200749102734
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
65
ROLE conclusioni
LA sicurezza a lungo termine e la tollerabilità
della ranolazina nei pazienti con angina cronica
stabile appare favorevole Nessuna indicazione di
un aumento della mortalità cardiaca a lungo
termine rispetto alle popolazioni di
riferimento Complicanze elettrofisiologiche non
sono state un elemento determinante della
sospensione del farmaco in studio Linterruzione
a causa di eventi avversi con ranolazina era più
comune nei pazienti più anziani L'implicazione è
che l'alto tasso di pazienti che hanno continuato
il trattamento in aperto con ranolazina riflette
una percezione del beneficio netto per i
partecipanti allo studio ed i loro medici
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol
200749102734.
66
American College of Cardiology56th Annual
Scientific SessionNew Orleans (Louisiana), 24-27
marzo 2007
Il ricercatore principale dello studio, il Dott.
David Morrow (Brigham and Women's Hospital,
Boston USA)
Studio MERLIN TIMI -36 la ranolazina non ha un
ruolo nelle SCA, ma ha lindicazione di prima
scelta nellangina stabile
                                                        
lo studio MERLIN Timi-36 è stato condotto per
valutare tre punti -se la ranolazina abbia un
ruolo nelle SCA -se abbia effetti di modifica
nellangina stabile -il suo profilo di sicurezza
a lungo termine lo studio ha risposto con
successo ai dubbi circa la sicurezza della
ranolazina, mostrando lassenza di trend
sfavorevoli in termini di morte o aritmie e
suggerendo che, se un effetto cè, è piuttosto in
senso antiaritmico
67
Lo studio ha arruolato 6560 pazienti con una SCA
senza sopraslivellamento ST trattati tutti con la
terapia standard e randomizzati a ranolazina vs
placebo. La ranolazina veniva somministrata in
infusione, con una dose di 200 mg nellarco di
unora, seguita da uninfusione di 80 mg/h fino a
96 ore. Si passava quindi al trattamento per via
orale (1 g per due volte al giorno) per circa 12
mesi. I risultati lassenza di differenze fra i
due gruppi per quanto riguarda lendpoint
primario costituito da morte per cause
cardiovascolari, infarto miocardico e recidiva di
ischemia. A unanalisi ulteriore, è stato
rilevato che il farmaco non aveva effetti sulla
morte per cause cardiovascolari e sull infarto
miocardico non possiede proprietà di modifica
della malattia ma leffetto antianginoso è
stato confermato con una riduzione significativa
delle recidive di ischemia 
68
MERLIN principali risultati di efficacia
Endpoint Placebo (n3281) Ranolazina (n3279) Rapporto di rischio p
Morte CV/recidiva di ischemia 23,5 21,8 0,92 0,11
Morte CV/IM 10,5 10,4 0,99 0,87
Recidiva di ischemia 16,1 13,9 0,87 0,030

Endpoint primario I risultati relativi alla
sicurezza hanno documentato lassenza di
differenze fra i due gruppi in termini di decesso
per tutte le cause e di morte improvvisa
cardiaca. Inoltre, è stata documentata una
riduzione clinicamente significativa delle
aritmie allHolter cardiaco.
69
MERLIN principali risultati di sicurezza
Endpoint Placebo (n3273) Ranolazina (n3268) Rapporto di rischio p
Morte - tutte le cause (n. di pazienti) 175 172 0,99 0,91
Morte improvvisa cardiaca (n. di pazienti) 65 56 0,87 0,43
Aritmie sintomatiche documentate (n. di pazienti) 102 99 0,97 0,84
Aritmie clinicamente significative allHolter ( di pazienti) 83,1 73,1 0,89 lt0,001

tachicardia ventricolare gt3 battiti,
tachicardia sopraventricolare gt120 bpm,
fibrillazione atriale di nuova comparsa,
bradicardia lt45 bpm, blocco cardiaco completo o
pausa gt2,5 s
Questi risultati sostengono la sicurezza della
ranolazina in una popolazione molto più ampia
rispetto ai gruppi di pazienti studiati in
precedenza.
70
S. Yusuf, Canada
i risultati dello studio supportano lutilizzo
della ranolazina nella malattia coronarica
stabile considerando che non è necessario
lutilizzo dellangioplastica nei pazienti con
una coronaropatia stabile effettivamente la
ranolazina sembra efficace quanto le PCI per
questa indicazione.
71
MERLIN Baseline Characteristics
Ranolazine (n3,279)
Placebo(n3,281)
Enrolment October 2004 To May 2006 (9 lost to
F/U)
Age (yrs, median) Female () Diabetes () Prior
MI Prior CHF
64 34 34 34 16
64 36 34 33 17
Presentation
Sx to randomisation (hrs) NSTEMI ST? ? 1mm
() TIMI risk score ? 4 ()
24 51 35 45
23 51 35 46
Adapted from Morrow D, et al. JAMA
20072971775-83.
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina, but not for
patients with ACS
72
MERLIN-TIMI 36 Chronic Angina subgroup
Efficacy and Safety of Ranolazine in patients
with Chronic Angina observations from the
randomized, double-blind, placebo-controlled
MERLIN-TIMI 36 Wilson SR, Scirica BM, Murphy SA,
Prokopczuk E, Buros JL, Chaitman BR, Braunwald E,
Morrow DA,

• Of the 6560 patients enrolled in the TIMI-36,
  3565 patients (54) had a history of prior
  chronic angina
• Median duration of follow-up was 350 days

In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
Wilson S.R. et al. J Am Coll Cardiol 2009 53
(17) 1510-1516
73
RESULTS- Primary end point (CV death, MI or
recurrent Ischemia)
N 3565 patients with ACS with a history of
angina
30
P 0.017
29.4
29
28
27
Percentage ()
26
25.2
25
24
23
Placebo (n 1,776)
Ranolazine (n 1,789)
i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o.
Wilson S.R. et al. J Am Coll Cardiol 2009 53
(17) 1510-1516
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
74
RESULTS- Major end points
N 3565 patients with ACS with a history of
angina
p0.002
25
21.1
p0.005
20
Placebon 1,776)
16.5
16.4
15
12.5
Ranolazinen 1,789)
p0.048
Percentage ()
10
8.1
5.6
5
0
Worsening
New anti-
Reccurrent
Angina
anginal
Ischemia
therapy
Wilson S.R. et al. J Am Coll Cardiol 2009 53
(17) 1510-1516
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
75
Ranolazina aumenta significativamente la
performance dellesercizio fisico
N 3565 patients with ACS with a history of
angina
ETT Performance at 8 Months
Placebon 1,776

• p 0.002

• p 0.003

• p 0.002

Ranolazinen 1,789
Wilson S.R. et al. J Am Coll Cardiol 2009 53
(17) 1510-1516
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
76
effetti antianginosi della Ranolazina nei
pazienti con diabete

• Background therapy
• Atenolol 50 mg (43) or Amlodipine 5 mg (31) or
  Diltiazem 180 mg (26)
• Antidiabetic drugs (100)

Timmis AD, et al. Eur Heart J. 20062742-48.
77
Ranolazina significativa riduzione di HbA1c nei
pazienti con diabete e CAD
Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week
12
Placebo (n 37)
Ranolazine 750 mg b.i.d. (n  47)
Mean Change From Baseline in HbA1c ()
-0.02
-0.50
0.48 reduction
p 0.008
At baseline, mean HbA1c was 7.9 in patients
receiving Ranolazine and 7.5 in patients
receiving placebo.
Timmis AD, et al. Eur Heart J. 20062742-48.
78
Gli obiettivi del trattamento farmacologico di
angina pectoris stabile sono atti a migliorare la
qualità della vita riducendo la severità e / o
frequenza dei sintomi, e a migliorare la prognosi
del paziente
79
Ranexa QoL
SAQ Quality of Life
P 0.05


Estimated effect of Ranolazine vs placebo (95 CI)

Follow-up Time (months)
Ranolazina ha mostrato un vantaggio significativo
tra i pazienti con angina preliminare in termini
di qualità di vita SAQ a 4, 8 e 12 mesi(Media
stimata effetto della ranolazina rispetto al
placebo nel tempo 2,7, P lt0.001 a 12 mesi)
Data modified from MERLIN -TIMI 36 trial QoL
evaluation vs placebo in the subgroup with
previous chronic angina (Arnold S.V. et al.
Circulation 2008 1 107-115)
SAQ Seattle Angina Questionnaire
In the European Union Ranolazine is recommended,
at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy
for patients with stable angina.
80
(No Transcript)