Kein Folientitel

1
Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns ESC-L
eitlinien und die Position von Dronedaron unter
Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E.
Luciani 26. November 2011
St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe
2
Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF

• Prävention von Thromboembolien

• Frequenzkontrolle

• Rhythmuskontrolle

• Allgemeine Ziele
• Reduzierung der Symptome und Verbesserung der
  Lebensqualität
• Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die
  Herzfunktion
• Senkung des Schlaganfallrisikos

3
Behandlungsoptionen bei VHF

• Kardioversion
• Medikamentös
• Elektrisch
• Medikamente zur VHF-Prävention
• Antiarrhythmika
• Nicht-antiarrhythmische Medikamente
• Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären
  Frequenz
• Medikamente zur Reduzierung des
  Thromboembolischen-Risikos
• Nichtmedikamentöse Optionen
• AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation
• Katheterablation
• Chir. OP (Maze, Mini-Maze)

4
Rezidivprävention mit Antiarrhythmika
Peto OR (95 Cl)
Anz. der Ereignisse/Gesamt
p-Wert
Kontrolle
Antiarrhythmisch
Anzahl der Studien
Untersuchte Medikamente
Antiarrhythmika vs. Kontrollgruppe
0,10
1
10
Klasse Ia
49/71
40/75
0,52 (0,27-1,01)
0,05
2
Disopyramidhydrochlorid
417/518
741/1106
0,51 (0,40-0,65)
lt0,001
7
Chinidinsulfat
449/564
lt0,001
0,51 (0,40-0,64)
781/1118
8
Alle Klasse Ia
Klasse Ib
453/540
0,25
0,84 (0,63-1,13)
639/781
2
Alle Aprindinhydrochlorid, Bidisomid
Klasse Ic
56/78
lt0,001
0,31 (0,16-0,60)
31/71
3
Flecainidacetat
276/378
lt0,001
0,37 (0,28-0,48)
376/720
5
Propafenonhydrochlorid
342/466
lt0,001
0,36 (0,28-0,45)
443/843
9
Alle Klasse Ic
Klasse II
140/197
0,16
0,74 (0,49-1,13)
127/197
1
Alle Metroprololtartrat
Klasse III
lt0,001
0,19 (0,14-0,27)
209/245
200/428
4
Amiodaron
lt0,001
0,28 (0,20-0,38)
274/325
252/431
2
Dofetilid
lt0,001
0,53 (0,44-0,65)
622/815
916/1391
9
Sotalolhydrochlorid
0,06
0,45 (0,20-1,02)
43/48
116/151
1
Dronedaron
lt0,001
0,37 (0,32-0,43)
1148/1433
1484/2401
15
Alle Klasse III
Lafuente-Lafuente C, et al. Arch Intern Med
(2006) 166 719
5
Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven
CTAF-Studie Durchschnittliche Nachbeobachtung 16
Monate
100
plt0,001
80
60
Patienten ohne AFib ( )
40
Sotalol
Propafenon
20
Amiodaron
0
0
100
200
300
400
500
600
Nachuntersuchung (Tage)
Roy D, et al. N Engl J Med (2000) 342 913
6
VHF-Folgeuntersuchung des Rhythmusmanagements
(AFFIRM)
Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber
Frequenz (n4060)
30
p0,08
25
Rhythmuskontrolle
20
Kumulative Mortalität ( )
15
Frequenzkontrolle
10
5
0
0
5
4
3
2
1
Jahre
Anz. Todesfälle
357 (13)
80 (4)
352 (24)
0
175 (9)
314 (18)
Rhythmuskontrolle
Frequenzkontrolle
210 (11)
78 (4)
306 (21)
0
148 (7)
275 (16)
AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347 1825
7
AFFIRM-Analyse während Behandlung SR, nicht aber
die Verwendung von Antiarrhythmika ist mit
verbesserter Überlebensrate korreliert
HR 99 CL
kovariante
Obere
Untere
P
HF
lt0,0001
1,04
1,08
1,06
Alter bei der Aufnahme
2,07
1,31
1,65
lt0,0001
Koronararterienerkrankung
2,32
1,45
1,83
lt0,0001
Kongestive Herzinsuffizienz
2,00
1,22
1,56
lt0,0001
Diabetes
2,05
1,17
1,54
lt0,0001
Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke
2,39
1,29
1,75
lt0,0001
Rauchen
1,58
1,01
1,27
0,0067
Erste AFib-Episode
0,70
0,42
0,54
lt0,0001
Sinusrhythmus
0,61
0,36
0,47
lt0,0001
Warfarin-Anwendung
1,89
1,18
1,50
lt0,0001
Digoxin-Anwendung
0,0005
1,10
1,83
1,41
Anwendung rhythmuskontrollierender Medikamente
pro Altersjahr
AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109 1509
8
AFFIRM-Analyse während Behandlung SR ist mit
Überlebensrate korreliert
Implikationen Bei AFib-Patienten wie den
Teilnehmern an der AFFIRM-Studie verbessert
Warfarin die Überlebensrate. Vorhandensein des
SR, nicht aber Verwendung von Antiarrhythmika
ist mit einer geringeren Mortalität verbunden.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es
eine wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des
SR mit weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die
Überlebensrate verbessern könnte
AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109 1509
9
(No Transcript)
10
Formen von Vorhofflimmern
11
EHRA-Score für Vorhofflimmer-assoziierte Symptome
AF atrial fibrillation EHRA European Heart
Rhythm Association
12
Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern
AF atrial fibrillation
13
Therapiekaskade für Patienten mit VHF
ACEI angiotensin-converting enzyme inhibitor
AF atrial fibrillation ARB angiotensin
receptor blockerPUFA polyunsaturated fatty
acid TE thrombo-embolism.
14
CHADS2-Score und Schlaganfallrisiko
The adjusted stroke rate was derived from the
multivariable analysis assuming no aspirin usage
these stroke rates arebased on data from a
cohort of hospitalised AF patients, published in
2001, with low numbers in those with a CHADS2
scoreof 5 and 6 to allow an accurate judgement
of the risk in these patients. Given that stroke
rates are declining overall, actualstroke rates
in contemporary non-hospitalised cohorts may also
vary from these estimates. Adapted from Gage BF
et al. AF atrial fibrillation CHADS2
cardiac failure, hypertension, age, diabetes,
stroke (doubled).
15
Risikofaktoren für Schlaganfall und
Thromboembolie bei nicht-valvulärem VHF
AF atrial fibrillation EF ejection fraction
(as documented by echocardiography, radionuclide
ventriculography, cardiaccatheterization,
cardiac magnetic resonance imaging, etc.) LV
left ventricular TIA transient ischaemic
attack.
16
CHA2DS2-VASc - Score
Prior myocardial infarction, peripheral artery
disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in
contemporarycohorts may vary from these
estimates.
17
Schlaganfallrate in Abhängigkeit vom CHA2DS2-VASc
- Score
18
Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe
bei VHF
AF atrial fibrillation OAC oral
anticoagulant TIA transient ischaemic attack.
19
Schlaganfallprophylaxe bei VHF
AF atrial fibrillation CHA2DS2-VASc cardiac
failure, hypertension, age 75 (doubled),
diabetes, stroke (doubled)-vascular disease, age
6574 and sex category (female) INR
international normalized ratio OAC oral
anticoagulation, such as a vitamin K antagonist
(VKA) adjusted to an intensity range of INR
2.03.0 (target 2.5).
20
HAS-BLED Score für Blutungen
HASBLED-Score gt3  high risk  Hypertensio
n is defined as systolic blood pressure gt 160
mmHg. INR international normalized ratio.
21
Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern
Die Wahl des Medikamentes hängt vom life style
und der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab
22
Medikamente zur Frequenzkontrolle
ER extended release formulations N/A not
applicable. Only in patients with non-permanent
atrial fibrillation.
23
Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne
bzw. mit minimaler struktureller Herzerkrankung
24
Wahl des Antiarrhythmikums entsprechend der
zugrundeliegenden Herzerkrankung
ACEI angiotensin-converting enzyme inhibitor
ARB angiotensin receptor blocker CAD
coronary artery disease CHF congestive heart
failureHT hypertension LVH left
ventricular hypertrophy NYHA New York Heart
Association unstable cardiac decompensation
within the prior4 weeks. Antiarrhythmic agents
are listed in alphabetical order within each
treatment box. ? evidence for upstream
therapy for prevention of atrialremodelling
still remains controversial.
25
Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle
aClass of recommendation. bLevel of evidence.AF
atrial fibrillation AV atrioventricular LoE
level of evidence NYHA New York Heart
Association.
26
Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle
aClass of recommendation. bLevel of evidence.AF
atrial fibrillation AV atrioventricular LoE
level of evidence NYHA New York Heart
Association.
27
Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle
aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF
atrial fibrillation AV atrioventricular LoE
level of evidence NYHA New York Heart
Association.
28
Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer
Therapie
More extensive LA ablation may be needed
usually PVI is appropriate. AF atrial
fibrillation CAD coronary artery disease CHF
congestive heart failure HT hypertension
LVH left ventricular hypertrophyNYHA New
York Heart Association PVI pulmonary vein
isolation. Antiarrhythmic agents are listed in
alphabetical order within each treatment box.
29
Katheterablation von Vorhofflimmern
aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF
atrial fibrillation i.v. intravenous LMWH
low molecular weightheparin OAC oral
anticoagulant UFH unfractionated heparin.
30
Katheterablation von Vorhofflimmern
aClass of recommendation.bLevel of evidence.AF
atrial fibrillation i.v. intravenous LMWH
low molecular weight heparin OAC oral
anticoagulantUFH unfractionated heparin.
31
ATHENA-Studie Studiendesign
4,628 patients gt75 years with atrial fibrillation
or 70-75 years with atrial fibrillation and at
least one additional cardiovascular risk factor
prior to randomization. Double blind.
Randomized. Placebo controlled. International
multicenter. Mean follow-up 21 months.
R
Multaq (dronedarone) 400 mg BID
Placebo
12-30 mos. follow-up

• Primary Endpoint composite of all-cause
  mortality combined with cardiovascular
  hospitalization
• Secondary Endpoint death from any cause,
  cardiovascular death, hospitalization for
  cardiovascular reasons

JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
32
ATHENA-Studie Einschlußkriterien

• 75 yrs with or without additional risk factors
• 70 yrs with at least one of the following risk
  factors arterial hypertension (ongoing therapy
  with at least two antihypertensive drugs of
  different classes), diabetes mellitus, prior
  stroke or transient ischemic attack or systemic
  embolism, left atrium diameter 50 mm by M-mode
  echocardiography, LVEF lt 0.40 by
  2D-echocardiography.

JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
33
ATHENA-Studie Ausschlußkriterien

• Presence of one of the following cardiac
  conditions
• Permanent AF
• Unstable hemodynamic situation (i.e., recently
  decompensated heart failure)
• Congestive heart failure NYHA class IV
• Planned major non-cardiac or cardiac surgery
• Acute myocarditis
• Bradycardia lt 50 bpm and/or a PR interval gt 0.28
  seconds
• Significant sinus node disease in the past, if
  not treated with a pacemaker

JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
34
ATHENA-Studie Baseline Characteristics
Characteristic Incidence/Mean Value
Patient age
lt65 years 19
65-74 years 40
75 years 42
Female gender 47
Hypertension 86
Mean systolic blood pressure 134 mmHg
AF at baseline 25
History of cardioversion 34
AF at baseline according to the stratification
factor at randomization.
JCE 2008 19.1 /Heart Rhythm 2008
35
ATHENA-Studie Baseline Characteristics
Characteristic Incidence/Mean Value
Structural heart disease 60
-History of coronary artery disease 30
-Ischemic dilated cardiomyopathy 5
-Nonischemic dilated cardiomyopathy 4
-Rheumatic valve disease 2
-Nonrheumatic valve disease 15
Structural heart disease coronary heart
disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy
and/or nonischemic dilated
cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart
disease and/or nonrheumatic valvular heart
disease and/or hypertrophic cardiomyopathy
and/or history of congestive heart failure and/or
left ventricular ejection fraction (LVEF) lt 45.
JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
36
ATHENA-Studie Ergebnisse primärer Endpunkt

• Multaq (dronedarone) decreased the risk of
  cardiovascular hospitalizations or death from any
  cause by 24 (plt0.001).

JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
37
ATHENA-Studie Ergebnisse sekundärer Endpunkt

• Compared to placebo, Multaq (dronedarone)
  significantly decreased the risk of
  cardiovascular death by 30 (p0.034).
• Multaq (dronedarone) was associated with
  numerically fewer deaths from any cause (16,
  p0.17).
• First cardiovascular hospitalization was reduced
  by 25 (plt0.001).

JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
38
ATHENA-Studie andere Endpunkte

• Death from arrhythmias was reduced by 45
  (p0.01) when patients were treated with Multaq
  (dronedarone).
• Multaq (dronedarone) demonstrated a lower risk
  of pro-arrhythmia than placebo and no excess of
  hospitalizations for congestive heart failure.
• The rate of study drug discontinuation was
  similar between the two study arms.

JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
39
ATHENA-Studie Adverse Events

• There was a higher frequency of reported
  gastro-intestinal complications in the Multaq
  (dronedarone) group than in the placebo arm.

Gastro-intestinal Effects ()
JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
40
ATHENA-Studie Adverse Events

• Multaq (dronedarone) was associated with a more
  frequent occurrence of skin disorders as compared
  to placebo.

Skin disorders (mainly rash) ()
JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
41
ATHENA-Studie Adverse Events

• Patients treated with Multaq (dronedarone)
  demonstrated increased serum creatinine more
  frequently than those given placebo.

Increased Blood Creatinine ()
JCE 2008 19.1/Heart Rhythm 2008
42
ATHENA primärer Endpunkt Zeit bis zur ersten
kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod
Mean follow-up 21 5 months
Hohnloser NEJM 2009 3607 668-678
Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008
Scientific Sessions May 15, 2008 San Francisco,
CA.
43
Connolly et al. NEJM 2011 10.1056
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49

• Rote-Hand-Brief
• Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten,
  die mit Dronedaron behandelt wurden, berichtet
  worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines
  akuten Leberversagens eine Lebertransplantation
  erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz
  nach Behandlungsbeginn auf.
• Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt
  werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt
  werden, und zwar
• vor Behandlungsbeginn
• und anschließend monatlich für einen Zeitraum von
  sechs Monaten sowie im Monat 9 und 12 der
  Behandlung, danach in periodischen Abständen.
• Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt
  werden, sollten innerhalb des nächsten Monats
  kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests
  durchzuführen. Weitere Kontrollen sollten
  entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen
  in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn
  durchgeführt werden.

http//www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/ro
teHBriefe/roteHandBriefe-node.html
50
Zusammenfassung
European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429
Hohnloser NEJM 2009 3607 668-678
Connolly et al. NEJM 2011 10.1056
51
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
52
(No Transcript)
53
Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von
Antiarrhythmika
Erhaltung des Sinusrhythmus
Hypertonie
Keine (oder minimale) Herzerkrankung
Koronararterienerkrankung
Herzinsuffizienz
Substantielle LVH
Flecainid Propafenon Sotalol
Dofetilid Sotalol
Amiodaron Dofetilid
Nein
Ja
Flecainid Propafenon Sotalol
Amiodaron
Amiodaron Dofetilid
Katheterablation
Amiodaron
Katheterablation
Katheterablation
Amiodaron Dofetilid
Katheterablation
Katheterablation
ACC/AHA/ESC-Richtlinien 2006 für die Behandlung
von Patienten mit Vorhofflimmern J Am Coll
Cardiol (2006) 48 854