Rubio Business Development

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TECHNICAL AGREEMENT
aspectos técnicos y logísticos a considerar en
CONTRACT MANUFACTURING
La experiencia práctica de Laboratorios Rubió
ENRIC TURMO
CONTRATOS DE MANUFACTURING Y OUTSOURCING BARCELONA
10-11 Diciembre / MADRID 20-21 Enero
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• Introducción
• Qué debemos incluir en un Technical agreement?
• Importancia de las GMPs en el contrato
• Calidadquién tiene la última responsabilidad?
• Conclusiones

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Introducción

• Por qué escogemos una CMO
• Cuidado!
• La relación contractual

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Qué debemos incluir en un Technical agreement?

• Materias Primas API, excipientes...
• Materiales de acondicionamiento
• Control de Calidad
• Documentación del lote
• Operaciones de fabricación y acondicionamiento
• Aceptación de la fabricación
• Logística

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Importancia de las GMPs en el contrato

• Quality should be responsability of all persons
  involved in manufacturing.
• ICH Q7A GMP Guide for APIs, 2.10

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Importancia de las GMPs en el contrato

• Qué importancia tienen las GMP cuando trabajamos
  con una CMO?
• Tendencias actuales en GMP.
• GMP en CONTRACT MANUFACTURING

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Importancia de las GMPs en el contrato

• Qué importancia tienen las GMP cuando trabajamos
  con una CMO?

CONTRATADO (MANUFACTURER)
CONTRATANTE (MA holder)
Cambios y desviaciones Ocurren en Manufacturer,
pero deben ser reportados por el MA holder.
Fabricación y control es parte del dossier
Fabrica de acuerdo con el contrato
Comunicación con autoridades
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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING

• ICH Q7A Good Manufacturing Practice for Active
  Pharmaceutical Ingredients
• Directive 91/356/EEC de 13 de Junio de 1991 sobre
  principios y guías de GMP para productos
  medicinales de uso humano
• Normativa de Productos Medicinales en la Unión
  Europea, Volúmen 4, GMP, Capítulo 7
• 21 CFR incluyendo 211, 314.70, 600.12, 600.3
• Guía para la Industria BACPAC I Intermedios en
  Síntesis de Fármacos.
• Borrador Guía para la Industria Cooperative
  manufacturing Arrangements for Licensed
  Biologics, CBER, FDA, August 1999
• Guía para la Industria Alternative sourde of API
  in pending ANDAs
• Guía para la Industria PAC-ATLS Postapproval
  Changes-Analytical Testing Laboratory Sites

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
ICH Q7A Section 16

• ICH Q7A más reciente guía para Contract
  Manufacturing
• All contract manufacturers (including
  laboratories) should comply with the GMP defined
  in this Guide. Special consideration should be
  given to the prevention of cross-contamination
  and to maintaining traceability
• Contract manufacturers (including laboratoties)
  should be evaluated by the contract giver to
  ensure GMP compliance of the specific operations
  occurring at the contract sites
• There should be a written and approved contract
  or formal agreement between the contract giver
  and the contract acceptor that defines in detail
  the GMP responsabilities, including the quality
  masures, of each party

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
ICH Q7A Section 16

• The ccontract should permit the contract giver
  to audit the contract acceptors facilities for
  compliance with GMP
• Where subcontracting is allowed, the contract
  acceptor should not pass to a third party any of
  the work entrusted to him under the contract
  without the contract givers prior evaluation and
  approval of the arrangements
• Manufacturing and laboratory records should be
  kept at the site where the activity occurs and be
  readily available
• Changes in the process, equipment, test methods,
  specifications, or other contractual requirements
  should not be made unless the contract giver is
  informed and approves the changes

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
European Directive 91/356/EEC, Article 12

• Any manufacturing operation or operation linked
  with the manufacture which is carried out under
  contract, shall be the subject of a written
  contract between the contract giver and the
  contract acceptor
• The contract shall clearly define the
  responsabilities of each party and in particular
  the observance of good manufacturing practice by
  the contract acceptor and the manner in wich the
  qualified person responsible for releasing each
  batch shall undertake his full responsabilities
• The contract acceptor shall notsubcontract any
  of the work entrusted to him by the contract
  giver without the written authorisation of the
  contract giver
• The contract acceptor shall respect the
  principles and guidelines of good manufactiring
  practice and shall submit to inspections carried
  out by the competent authorities as provided by
  article 26 of Directive 75/319/EEC

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
The Rules Governing Medicinal Products in the
European Union, Vol.4, Good Manufacturing
Practices, Chapter 7 Contract Manufacture and
Analysis

• Contratante
• Determina las competencias del Contract aceptor
• Provee al Contract aceptor de la información
  necesaria
• Debe asegurar que todos los productos entregados
  cumplen especificaciones
• Contract aceptor
• Adecuará permisos y equipamiento, conocimientos y
  experiencia y personal competente
• Asegurará que todos los materiales son adecuados
• No trasladará ninguna actividad a terceros que le
  haya sido encargada
• Contracto
• Especificará responsabilidades y aspectos
  técnicos
• Archivos estarán disponibles para el Contratante
• Permitirá la visita de sus instalaciones

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
FDA

• Tiene limitada la descripción de los
  requerimiento en Contract Manufacturing en CFR
• El Contract Manufacturer recae bajo la definición
  de Manufacturer, e.g. 21 CFR 600.3 (t)
• Los archivos, en caso de responsabilidades en la
  fabricación divididas cubiertas por 21 CFR 600.12
  que determina que el fabricante final debe poseer
  una copia de todos los archivos relativos a la
  fabricación
• 21 CFR 314.70 cubre requerimientos cuando se us
  diferente instalación para la producción,
  requiriendo aprobación de la FDA previa a la
  realización del cambio.

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
Draft Guidance for Industry Cooperative
manufacturing Arrangements for Licensed
Biologics, CBER, FDA, August 1999

• A contract facility engaged in significant
  manufacturing is not required to be separately
  licensed
• Applicants encouraged to verify the FDA
  inspectional statud of the contract facility
• Contract facility responsible for complying with
  GMPs
• Applicants access to floor plans, equipment
  validation, other production information
  necessary to assure safety, purity and potency of
  the products
• Contract manufacturer shall share with applicnt
  all proposed changes to production and facilities
  (including introduction of new products)
• License holder shall report the changes to FDA in
  accordance with current guideline
• List of issues that are covered by GMPs
• Applicant shall have procedures for regulatory
  assessing a contract manufacturing facilitys
  compliance with the product and standards incl.
  Audits
• FDA may disclose information obtained during the
  inspection of the contract site to the applicant

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CGMP relativas a CONTRACT MANUFACTURING
Resumiendo...

• Aplicación total de las GMPs al Contract
  Manufacturer
• Especial consideración a la prevención de
  cross-contamination y a la trazabilidad
• El Contract Manufacturing implica un CONTRATO
  escrito y aprobado entre ambas partes
• El Contratante puede auditar al Contract aceptor
• Los archivos de laboratorio y fabricación deben
  quedar en el lugar donde se realiza la actividad
• No se deben realizar cambios salvo información y
  aprobación por parte del contratante
• Cambios deben ser informados por el contratante a
  la administración
• FDA puede reservar información obtenida durante
  la inspección del lugar de la actividad para el
  solicitante del Contract

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Calidadquién tiene la última responsabilidad?
CONTRATANTE (Outsourcer)
CONTRATADO (Insourcer)
Responsable ante las autoridades
Responsable ante el contrato y GMPs
CONFIANZA es la clave del éxito
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Calidadquién tiene la última responsabilidad?
CONTRATANTE Objetivos y características propios
CONTRATADO Objetivos y características propios
No siempre hablan el mismo lenguaje
TECHNICAL AGREEMENT El contratado entrega de
acuerdo con el contrato, donde ha evaluado sus
características necesarias y ha especificado sus
tareas
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Calidadquién tiene la última responsabilidad?
CONFIANZA....
... El CONTRATANTE depende del CONTRATADO en
cumplir GMPs
... permite a cada parte centrarse en sus tareas
y competencias y trabajar juntos como un único
equipo
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Calidadquién tiene la última responsabilidad?
PORQUE LO MÁS IMPORTANTE ES ...
... La seguridad, la calidad y eficacia de un
producto farmacéutico
... Independientemente de quien lo fabrique.
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GRACIAS POR SU ATENCIÓN
Alguna pregunta?