Neuropsych. sem. 6.

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Neuropsych. sem. 6.

• PTE ÁOK Pszichiátriai Klinika

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• Neuroendokrinologie
• Eine Vielzahl endokriner Systeme greift in die
  Regulation der körperlichen und psychischen
  Homöostase des Menschen ein. In die
  Körperperipherie freigesetzte Hormone gelangen
  über die Blutbahn auch ins Gehirn und wirken so
  afferent auf zentralnervöse Prozesse zurück, mit
  spezifischen Folgen für Psyche und Verhalten.
• Gut untersucht im Hinblick auf ihre
  neuropsychologischen Funktionen sind die
  Stresshormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebenn
  ierenrinden-Achse (HHN-Achse), bestimmte
  Sexualhormone wie Östrogen und Testosteron sowie
  ansatzweise auch primär metabolisch regulierende
  Hormone wie Insulin und die thyroidealen Hormone
• Darüber hinaus zeichnen Störungen der Regulation
  der HHN-Achse im Sinne eines Hyperkortisolismus
  nicht nur das Cushing-Syndrom aus, sondern auch
  depressive Erkrankungen sowie den normalen
  Alterungsprozess. Diese endokrine Störung könnte
  daher ursächlich an den bei Depression und im
  Alter typischerweise beobachteten
  neuropsychologischen Veränderungen beteiligt
  sein.

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• Neuroendokrinologie der Hypothalamus-Hypophyse
  n-Nebennierenrinden-Achse
• Das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN
  -)System wird einerseits durch Stressoren
  aktiviert und andererseits durch zirkadiane
  Oszillatoren reguliert. Maximale Aktivität zeigt
  es in den frühen Morgenstunden, während es in den
  ersten Stunden des nächtlichen Schlafs einer
  ausgeprägten Hemmung unterliegt.
• Im Kern umfasst die HHN-Achse einen dreistufigen
  Prozess der Hormonfreisetzung, an dem der
  Hypothalamus, die Hypophyse und die
  Nebennierenrinde beteiligt sind. Übergeordnet
  unterliegt die HHN-Achse einer Regulation durch
  limbische Strukturen, insbesondere den
  Hippokampus
• Stressoren führen auf hypothalamischer Ebene
  zur Freisetzung von Kortikotropin-Releasing-Hormon
  (CRH) und Vasopressin aus neurosekretorischen
  Zellen des Nucleus paraventricularis in das Blut
  des Pfortadersystems. Diese Releasing-Hormone
  wiederum bewirken im Vorderlappen der Hypophyse
  die Ausschüttung von ACTH (adrenokortikotropes
  Hormon oder Kortikotropin), aber auch anderer
  Peptidhorme wie z.B. /?-Endorphin, die von
  demselben Vorläufermolekül, Proopiomelanokortin
  (POMC), abstammen.

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• a

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• HHN-System I
• ACTH gelangt über die Blutbahn in die
  Körperperipherie und führt dort in der
  Nebennierenrinde zur Freisetzung von Kortisol.
  Kortisol entfaltet neben den neuropsychologischen
  Veränderungen auch charakteristische metabolische
  (Glukoneogenese) und immunologische
  (Entzündungshemmung) Wirkungen. Es wirkt zudem
  auf hypophysärer und - teilweise vermittelt über
  den Hippokampus - auf hypothalamischer Ebene im
  Sinne eines negativen Feedbacks auf die
  Freisetzung von ACTH bzw. CRH zurück.
  Wahrscheinlich übt dabei auch ACTH negative
  Feedback-Wirkungen auf die hypothalamischen
  Releasing-Hormone aus.
• An der HHN-Achse beteiligten Substanzen wirken
  über Rezeptoren im Gehirn auch auf zentralnervöse
  Strukturen, die verschiedene neuropsychologische
  Funktionen vermitteln. Das Kortisol übt einen
  sehr direkten Einfluss auf zentralnervöse
  Rezeptoren aus, da es wegen seiner Lipophilität
  die Blut-Hirn-Schranke relativ leicht überwindet.
• Für Peptidhormone wie ACTH und CRH gilt dies
  nicht. Peripher freigesetztes ACTH kann
  allerdings durch aktiven Transport in geringen
  Mengen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Außerdem
  bindet dieses Hormon an Rezeptoren, die in
  bestimmten zirkumventrikulären Organen
  lokalisiert sind. Es ist gezeigt worden, dass
  eine solche Bindung von ACTH-Molekülen an
  Rezeptoren in der Area postrema zu einer
  Aktivierung zentralnervöser Neurone des Nucleus
  arcuatus führt, die wiederum ACTH-verwandte
  Moleküle als Neuropeptide freisetzen.

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• HHN-System II
• Die Wirkungen von im Blut zirkulierenden
  Peptidhormonen auf das Gehirn könnten also nicht
  direkt, sondern über Rezeptoren an der
  Blut-Hirn-Schranke, etwa in den
  zirkumventrikulären Organen, erfolgen, die dann
  eine Freisetzung des entsprechenden Neuropeptids
  in bestimmten zentralnervösen Regionen
  vermitteln.
• Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus befinden
  sich Neurone, die mit ACTH verwandte Substanzen,
  sog. Melanokortine, synthetisieren und auch als
  Neuropeptide synaptisch freisetzen. Die Neurone
  des Nucleus arcuatus haben verzweigte
  Verbindungen u. a. zum präfrontalen Kortex und zu
  limbisch-hippokampalen Strukturen und können
  somit in vielfältigster Weise psychische Prozesse
  regulieren.
• Die hypothalamischen Neurohormone wie CRH und
  Vasopressin entfalten ihre neuropsychologischen
  Wirkungen sehr wahrscheinlich nicht über den
  Umweg ihrer hormonellen Freisetzung in das
  Pfortadersystem, sondern primär durch ihre
  direkte Freisetzung als Neuropeptide in
  bestimmten Hirnstukturen. So besitzen z.B.
  CRH-synthetisierende Neurone des Nucleus
  paraventricularis ein weit verbreitetes Netz von
  Kollateralen, über das sie Einflüsse sowohl auf
  neokortikale als auch auf limbische
  Verarbeitungsprozesse ausüben können. Stress und
  zirkadiane Faktoren wirken über diese
  hypothalamischen Neurone gleichzeitig und in
  koordinierter Weise einerseits auf systemische
  endokrine und andererseits auf übergeordnete
  kognitive und emotionale Prozesse ein.

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• HHN-System III
• Für alle an der Regulation beteiligten
  (Neuro-)Hormone des HHN-Systems ist das Vorkommen
  von mindestens zwei verschiedenen zentralnervösen
  Rezeptortypen bekannt, die unterschiedliche
  Bindungsaffinitäten für die entsprechende
  Substanz aufweisen und sich unterschiedlich über
  das Gehirn verteilen. Das Verständnis der zu
  jedem psychologisch relevanten Hormon gehörenden
  Rezeptorsysteme ist ein wesentlicher Bestandteil
  des neurochemischen Ansatzes innerhalb der
  Neuropsychologie.
• Der neurochemische Ansatz unterscheidet sich
  damit von dem in der neuropsychologischen
  Forschung traditionell vorherrschenden
  neuroanatomischen Ansatz, der versucht, bestimmte
  neuropsychologische Leistungen auf die Aktivität
  bestimmter anatomisch abgrenzbarer
  Gehirnstrukturen zurückzuführen. Jedoch stehen
  beide Ansätze nicht im Widerspruch zueinander, da
  sich das Vorkommen bestimmter Rezeptortypen oft
  auf spezifische Gehirnregionen konzentriert.
  Vielmehr ergänzt der neurochemische den
  neuroanatomischen Ansatz um wichtige funktionelle
  Aspekte der Regulation neuronaler Aktivität in
  den interessierenden Strukturen, da über die
  entsprechenden neurohormonellen
  Rezeptormechanismen spezifische hemmende bzw.
  aktivierende Wirkungen vermittelt werden.

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• Methodische Aspekte
• Grundsätzlich lassen sich in diesen Studien zwei
  experimentelle Ansätze unterscheiden.
• Beim ersten Ansatz wird durch experimentell
  herbeigeführte Stresssituationen versucht,
  möglichst realitätsnah die gesamte HHN-Achse zu
  aktivieren.
• Beim zweiten, pharmakologisch orientierten Ansatz
  dagegen werden einzelne Hormonkomponenten des
  HHN-Systems selektiv durch die Gabe körpereigener
  oder synthetischer Rezeptoragonisten aktiviert
  bzw. durch entsprechende Antagonisten gehemmt.
  Gegenüber der experimentellen Gesamtaktivierung
  des Stresssystems besteht der Vorteil dieses
  Vorgehens darin, dass es in Abhängigkeit vom
  jeweils experimentell manipulierten
  Rezeptorsystem differenzielle Aussagen über die
  verschiedenen Subkomponenten des neuroendokrinen
  Systems ermöglicht.
• Der pharmakologische Untersuchungsansatz birgt
  auch Probleme. Zunächst werden auch bei diesem
  Ansatz meist über die Feedback-Wirkungen
  sekundär andere Komponenten des HHN-Systems
  mitbeeinflusst. Bei prolongierten Gaben ist mit
  einer Rezeptorgegenregulation (Downregulation)
  zu rechnen, was auf neuropsychologischer Ebene zu
  vollkommen anderen Wirkungen führen kann als bei
  akuter Gabe.
• Ein weiteres methodisches Problem resultiert aus
  der Tatsache, dass Peptide wie ACTH, CRH und
  Vasopressin die Blut-Hirn-Schranke aufgrund
  aktiver Transportmechanismen wahrscheinlich nur
  in geringen Mengen passieren. Zudem können diese
  Peptide wegen ihrer peripheren hormonellen
  Wirkungen nicht in unbegrenzt hohen Dosierungen
  verabreicht werden. Als ein gangbarer Weg für die
  Untersuchung direkter zentralnervöser Wirkungen
  von Neuropeptiden hat sich in die intranasale
  Gabe dieser Substanzen erwiesen.

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• Zentralnervöse Rezeptorsysteme I
• Im neurochemischen Ansatz der Neuropsychologie
  spielt die Analyse der zu bestimmten
  biochemischen Signalstoffen (hier Neurohormone)
  gehörigen zentralnervösen Rezeptorsysteme eine
  wesentliche Rolle. Hinsichtlich der hier
  interessierenden Stresshormone Kortisol, ACTH und
  CRH ist das Rezeptorsystem für Kortisol am besten
  untersucht.
• Kortisol bindet im Gehirn an zwei verschiedene
  Rezeptortypen die Mineralokortikoidrezeptoren
  (MR) und die Glukokortikoidrezeptoren (GR).
  Während GR in Neuronen und Gliazellen fast aller
  Gehirnregionen in mehr oder weniger hoher Dichte
  nachzuweisen sind, konzentrieren sich MR stark
  auf limbische Regionen, insbesondere auf den
  Hippokampus und umliegende Temporallappenstrukture
  n. Als Gehirnregion, in der sowohl GR als auch MR
  in hoher Zahl vorkommen, kommt dem Hippokampus
  somit eine Schlüsselstellung im Hinblick auf
  zentralnervöse Kortikosteroidwirkungen zu.
• Dem Zusammenspiel der beiden Rezeptortypen im
  Hippokampus wird nicht nur bei der Vermittlung
  des Kortikosteroid-Feedbacks auf die
  hypothalamische Aktivierung der HHN-Achse,
  sondern auch bei der Vermittlung von
  Kortikosteroideffekten auf neurobehaviorale
  Funktionen eine entscheidende Rolle
  zugeschrieben. Zwar ist anzunehmen, dass die
  konkurrierende Vermittlung des Kortikosteroid-Feed
  backs über hippokampale MR und GR artspezifische
  Besonderheiten aufweist, die Prinzipien dieser
  v.a. bei Ratten untersuchten Regulation besitzen
  aber wahrscheinlich auch beim Menschen
  Gültigkeit.

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• Zentralnervöse Rezeptorsysteme II
• Über MR wid ein tonischer, die Reagibilität des
  HHN-Systems steuernder Einfluss ausgeübt, während
  GR akute negative Feedback-Wirkungen auf dieses
  System vermitteln.
• Aufgrund ihrer höheren Affinität sind MR bereits
  unter Ruhebedingungen bei niedrigen
  Kortisolkonzentrationen zu mehr als 80 besetzt.
  Eine zusätzliche Bindung von GR findet v.a. bei
  akutem Stress statt. MR regulieren also im Rahmen
  eines proaktiven Feedbacks tonisch die
  Empfindlichkeit des HHN-Systems, während GR (in
  Koordination mit den MR) im Rahmen eines
  reaktiven Feedbacks die Erholung des Systems
  von phasischer Überaktivität infolge temporärer
  Stressanforderungen vermitteln.
• Dieses Zusammenspiel von MR und GR mit ihren
  differenziellen Wirkungen auf die Aktivität des
  HHN-Systems ermöglicht eine flexible, auf einen
  bestimmten Setpoint (Sollwert) abgestimmte
  Regulation des HHN-Systems sowohl im Rahmen
  tonischer, zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmen als
  auch bei der akuten Antwort auf Stress.
• Es muss vermutet werden, dass über die
  balancierte Aktivierung von GR und MR hinaus auch
  die Wirkungen von Kortisol auf die limbisch
  assoziierten psychischen Funktionen vermittelt
  und dementsprechend ebenso Setpoint-bezogen
  gesteuert werden.

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• Zentralnervöse Rezeptorsysteme III
• In den letzten zehn Jahren sind zunehmend auch
  die Rezeptorsysteme der Peptidhormone genauer
  untersucht worden. Im Gegensatz zu
  Steroidrezeptoren, die v.a. im Zytosol der Zelle
  lokalisiert sein können, sind Peptidrezeptoren
  ausschließlich in der Zellmembran zu finden.
• Für die Gruppe der Melanokortine, zu der die
  ACTH-verwandten Peptide zählen, sind bisher fünf
  Rezeptorsubtypen charakterisiert worden
  (MC1R-MC5R), von denen die beiden Subtypen MC3R
  und MC4R ausschließlich im Gehirn vorkommen.
  Letzterer Rezeptortyp scheint eine herausragende
  Rolle bei der Vermittlung von hemmenden Wirkungen
  der Melanokortine auf die Nahrungsaufnahme zu
  spielen.
• Für die neuropsychologischen Wirkungen von ACTH
  und verwandten Peptiden auf Aufmerksamkeit und
  Lernen scheint die Sequenz 4-9 des Moleküls, von
  besonderer Bedeutung zu sein. Es stimuliert die
  Kortisolsekretion nicht, induziert aber über
  zentralnervöse Rezeptoren Verhaltensänderungen,
  die mit den Verhaltenswirkungen längerer ACTH-
  bzw. Melanokortinsequenzen vergleichbar sind.
• Zentralnervös bindet ACTH4-9, ebenso wie die
  Sequenz 4-10, neben den bereits identifizierten
  wahrscheinlich auch weitere, bisher nicht
  identifizierte Melanokortinrezeptoren.
  Wahrscheinlich existieren daher weitere
  Melanokortinrezeptoren im Gehirn, die für
  neurobehaviorale Effekte dieser Peptidgruppe
  relevant sind.

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• Zentralnervöse Rezeptorsysteme IV
• Für das CRH sind bisher zwei Rezeptortypen
  identifiziert worden
• CRHt-Rezeptoren (CRHRt) und CRH2-Rezeptoren
  (CRHR2).
• Letztere lassen sich weiter unterteilen in
  die Subtypen CRHR2a und CRHR2y5. Das
  CRH-verwandte Neuropeptid Urokortin bindet
  CRH2-Rezeptoren mit wesentlich höherer Affinität
  als das als Releasing-Hormon des ACTH wirkende
  CRH. Insofern Urokortin im Hirn des Menschen
  isoliert wurde, könnte es den primären endogenen
  Liganden für diese Rezeptorgruppe repräsentieren,
  der auch an der Vermittlung entsprechender
  neuropsychologischer Effekte beteiligt ist.
• CRHRt und CRHR2 verteilen sich sehr
  unterschiedlich im Zentralnervensystem (ZNS). Die
  größte Dichte von CRHRt wurde gefunden in
  verschiedenen Arealen des Kortex,der Amygdala,
  dem Zerebellum, Teilen des Hippokampus, dem
  Bulbus olfactorius und - im Hinblick auf die
  ACTH-stimulierende Wirkung auch der Hypophyse.
• Dagegen befinden sich CRHR2 v.a. im Hypothalamus,
  lateralen Septum und Hippokampus.
• Diese unterschiedliche Verteilung im Gehirn
  deutet, wie bei den Kortikosteroidrezeptoren, auf
  eine differenzielle Funktionalität der beiden
  Rezeptortypen und ihr koordiniertes Zusammenspiel
  hauptsächlich in limbischen Strukturen hin

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• Neuropsychologische Wirkungen der Hormone der
• HHN-Achse
• Der Schwerpunkt der Wirkungen von Kortisol liegt
  im Bereich der Gedächtnisbildung, obwohl dieses
  Steroid auch als Modulator von Emotionen und
  Stimmungen eine Rolle spielt. ACTH und verwandte
  Peptide beeinflussen insbesondere
  Aufmerksamkeitsfunktionen, während CRH-Wirkungen
  v. a. im Zusammenhang mit emotionalen Funktionen
  gefunden wurden.
• Kortisol und Gedächtnis
• Kortisol wurde von den drei hier
  interessierenden Hormonen des HHN-Systems am
  engsten mit Lern- und Gedächtnissfunktionen in
  Verbindung gebracht. Während man als Lernen
  allgemein die Ausbildung überdauernder
  Verhaltensänderungen aufgrund von Erfahrung
  bezeichnet, charakterisiert der Begriff des
  Gedächtnisses speziell den Speicheraspekt dieses
  Vorganges.
• Der Prozess der Gedächtnisbildung umfasst dabei
  drei Subprozesse
• Akquisition, Konsolidierung und Abruf.
• -Unter Akquisition wird die Enkodierung
  oder transiente Einspeicherung verstanden (oft
  auch als Lernen im engeren Sinne bezeichnet),
• -unter Konsolidierung die Festigung des
  Eingespeicherten, die ein Behalten über die
  Zeit ermöglicht
• -der Abruf schließlich kennzeichnet
  die Re-Aktivierung der gespeicherten Inhalte in
  einem Erinnerungstest zu einem späteren
  Zeitpunkt.

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• Deklaratives und nondeklaratives Gedächtnis
• Weiterhin werden verschiedene Gedächtnissysteme
  unterschieden, die auch unterschiedliche
  neurobiologische Grundlagen haben. Die hier
  wichtigste Unterscheidung betrifft die zwischen
  deklarativem (explizitem) Gedächtnis und
  nondeklarativem (implizitem, prozeduralem)
  Gedächtnis, wobei zahlreiche Studien gezeigt
  haben, dass das deklarative im Gegensatz zum
  nondeklarativen Gedächtnisses speziell vom
  Hippokampus und angrenzenden Strukturen des
  Temporallappens abhängig ist.
• Während beim Menschen das deklarative Gedächtnis
  einer bewussten Steuerung unterliegt, die vom
  Probanden explizit erklärt werden kann
  (deklarativ erklärend), ist dies beim
  nondeklarativen Gedächtnis nicht der Fall. Hier
  können Prozesse der Gedächtnisbildung nur
  implizit über verbesserte Leistungen bei der
  Ausführung bestimmter motorischer, perzeptueller
  oder kognitiver Fähigkeiten festgestellt werden.
• Ein typisches Paradigma zur Untersuchung
  deklarativer Gedächtnisfunktionen besteht im
  Wortpaar-Assoziationslernen, einer Art
  Vokabellernen. Humanexperimentell werden
  räumliche deklarative Gedächtnisfunktionen häufig
  mit Aufgaben zur mentalen räumlichen Rotation
  untersucht.
• Typische Untersuchungsparadigmen nondeklarativer
  Gedächtnisfunktionen sind dagegen z. B. im
  motorischen Bereich das Spiegelzeichnen oder im
  verbalen Bereich das sog. Wortstamm-Priming

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• Kortikosteroideffekte I
• In den meisten dieser Experimente stand der
  Aspekt der Gedächtniskonsolidierung im
  Vordergrund. Dabei führten Gaben von
  Kortikosteron oder dem GR-Agonisten Dexamethason
  (DEX) nach dem Training bei moderater Dosierung
  generell zu einer verbesserten Gedächtnisbildung
  sowohl bei räumlichem Lernen als auch bei
  passivem Vermeidungslernen, wohingegen die Gabe
  hoher Dosen eher negative Effekte hatte. Diese
  Befunde deuten eine umgekehrt U-förmige
  Dosis-Wirkungs-Beziehung an, nach der
  Glukokortikoidkonzentrationserhöhungen, die noch
  innerhalb des physiologischen Normbereichs
  liegen, gedächtnisfördernd wirken,
  supraphysiologische Konzentrationen dagegen
  gedächtnisverschlechternd. Die Tatsache, dass
  selektive GR-Agonisten wie DEX ähnliche Wirkungen
  erzielten wie Kortikosteron, spricht dafür, dass
  diese Effekte über die verstärkte Aktivierung der
  GR vermittelt werden.
• Differenzielle Effekte von Kortikosteroiden auf
  die drei Teilprozesse der Gedächtnisbildung,
  Akquisition, Konsolidierung und Abruf, wurden nur
  in wenigen Fällen systematisch verglichen. Die
  Befunde sprechen dafür, dass Kortikosteroide über
  die Aktivierung von GR tatsächlich den Prozess
  der Gedächtniskonsolidierung, aber auch den
  Prozess der Akquisition positiv beeinflussen.
• In Humanstudien waren die Untersuchungsdesigns
  meist so angelegt, dass ein summarischer Einfluss
  auf alle drei Teilprozesse zusammen evaluiert
  wurde.

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• Kortikosteroideffekte II
• Untersuchungen zeigten, dass Kortisol nicht nur
  akut, sondern auch bei subchronischer
  Verabreichung über mehrere Tage selektiv
  deklarative Gedächtnisleistungen verschlechtert
• Kortisol übt seine negativen Effekte auf das
  deklarative Gedächtnis über die Aktivierung von
  Rezeptoren im Hippokampus aus. Die schädlichen
  Wirkungen des Kortisols auf das deklarative
  Gedächtnis werden dabei wahrscheinlich über GR
  vermittelt, denn ähnliche Effekte wurden auch
  nach der Verabreichung selektiverer GR-Agonisten
  wie DEX oder Prednison beobachtet.
• Diese Interpretation wird weiter unterstützt
  durch Befunde, dass GR-Aktivierung, im Gegensatz
  zu MR-Aktivierung, in hippokampalen CAi-Zellen
  die synaptische Langzeitpotenzierung (long-term
  potentiation, LTP) inhibiert. LTP gilt als der
  fundamentale Mechanismus, der auf zellulärer
  Ebene Gedächtnisbildung innerhalb neuronaler
  Netzwerke vermittelt.
• Eine erhöhte Glukokortikoidexposition über
  längere Zeit kann zur Atrophie hippokampaler
  Dendriten bis hin zum Zelltod führen. Patienten
  mit Erkrankungen wie Depression und dem
  Cushing-Syndrom, die mit Hyperkortisolismus
  einhergehen, sowohl spezifische Defizite des
  deklarativen Gedächtnisses als auch eine damit
  einhergehende Atrophie des Hippokampus aufweisen.
  Auch der normale Alterungsprozess des Menschen
  ist allgemein durch eine Disinhibition der
  HHN-Achse mit erhöhten Kortisolspiegeln
  gekennzeichnet. Auch bei gesunden älteren
  Probanden Hyperkortisolismus mit Störungen des
  deklarativen Gedächtnisses und hippokampaler
  Atrophie korreliert.

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• Spezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien
  I
• Es ist gut belegt, dass nächtlicher Schlaf die
  Konsolidierung zuvor gelernter Gedächtnisinhalte
  fördert. Bei bestimmten Gedächtnisaufgaben findet
  eine Konsolidierung ohne Schlaf überhaupt nicht
  statt. Dabei profitiert die Konsolidierung
  deklarativer (aber nicht nondeklarativer)
  Gedächtnisinhalte besonders vom Tiefschlafreichen
  Schlaf der ersten Nachthälfte. Interessanterweise
  ist der frühe Nachtschlaf durch eine stark
  herabgesetzte Aktivität der HHN-Achse und
  entsprechend minimale Kortisolspiegel
  gekennzeichnet. Er repräsentiert somit
  physiologisch eine besonders stressfreie
  Situation.
• Der niedrige Kortisolspiegel stellt dabei
  offenbar eine notwendige Voraussetzung für den
  positiven Effekt des frühen Schlafes auf die
  deklarative Gedächtniskonsolidierung dar, denn
  die deklarative Gedächtnisbildung im frühen
  Schlaf kann durch eine Infusion moderater Mengen
  von Kortisol während dieses Schlafintervalls
  vollständig blockiert werden. Diese Blockade wird
  wahrscheinlich durch die Aktivierung von GR
  vermittelt, da die Verabreichung von DEX ganz
  ähnliche negative Wirkungen auf den
  Konsolidierungsprozess hervorrief
• Eine Untersuchung von de Quervain et al. (2000)
  wies darüber hinaus eine Beeinträchtigung des
  Gedächtnisabrufs durch Kortikosteroide nach.

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(No Transcript)
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• Spezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien
  II
• Ergebnisse anderer Humanstudien weisen auf
  beeinträchtigende Einflüsse von Kortisol auch auf
  Funktionen des Arbeitsgedächtnisses hin. Da
  solche kurzfristigen Arbeitsgedächtnisfunktionen
  die aktuelle Aufnahmekapazität während der
  Enkodierung des Materials widerspiegeln, muss
  davon ausgegangen werden, dass sie auch die
  Akquisition langfristig zu behaltender
  Gedächtnisinhalte beeinflussen.
• Da Arbeitsgedächtnisfunktionen insbesondere durch
  präfrontale Kortexstrukturen vermittelt werden,
  deuten diese Studien darauf hin, dass diese
  Strukturen neben dem Hippokampus ein direktes
  Ziel gedächtnisrelevanter Glukokortikoidwirkungen
  sein könnten. In der Tat weist der präfrontale
  Kortex von Primaten eine hohe Dichte von GR auf.
  Zudem scheint der präfrontale Kortex ähnlich wie
  der Hippokampus Feedback-Wirkungen von
  Glukokortikoiden auf die HHN-Aktivität zu
  vermitteln

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• Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf
  emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalte I
• Der emotionale Gehalt des Lernmaterials scheint
  allerdings den Einfluss von Glukokortikoiden auf
  die Gedächtnisbildung entscheidend zu modulieren.
  In Humanstudien wurden bisher üblicherweise nur
  neuropsychologische Standard-Gedächtnisaufgaben
  mit emotional neutralem Lernmaterial verwendet.
• Buchanan u. Lovallo (2001) untersuchten in einer
  neueren Studie erstmals auch Kortikosteroidwirkung
  en auf die deklarative Gedächtnisbildung für
  emotional erregendes Material und fanden dabei
  einen gedächtnisfördernden Kortikosteroideffekt
  für dieses Material. Dieses Ergebnis weist darauf
  hin, dass die Emotionalität des Lernmaterials ein
  wichtiger Faktor ist, der bestimmt, in welche
  Richtung Kortikosteroide auf die
  Gedächtnisbildung wirken. Positive Effekte sind
  demnach nur bei der Verwendung von emotional
  erregendem Material zu erwarten, negative dagegen
  bei der Verwendung neutralen Lernmaterials.
• Diese Differenzierung könnte auf der spezifischen
  Beteiligung der Amygdala an emotionalen
  Lernprozessen beruhen, über die auch hippokampal
  vermittelte Gedächtnisprozesse moduliert werden.
  Kortikosteroidrezeptoren kommen auch in der
  Amygdala in hoher Dichte vor. Für die
  Verbesserung emotionaler Gedächtnisleistungen
  unter Kortisoleinfluss könnten insbesondere GR im
  Nucleus basolateralis der Amygdala eine
  wesentliche Rolle spielen.

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• Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf
  emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalte II
• Das Experiment von Buchanan u. Lovallo weist auch
  auf einen möglichen Erklärungsansatz für den
  offenkundigen Widerspruch zwischen den bisherigen
  human- und tierexperimentellen Studien hin.
• Eiene Studie, in der die Wirkungen von frühem und
  spätem Nachtschlaf verglichen wurden, zeigte,
  dass die Gedächtniskonsolidierung für emotionale
  Texte signifikant stärker vom späten,
  REM-schlafreichen Schlaf profitierte als die
  Konsolidierung neutraler Texte. Früher Schlaf
  hatte dagegen keinen differenziellen Effekt auf
  die Konsolidierung von neutralem und emotional
  erregendem Material.
• Der späte Schlaf zeichnet sich gegenüber dem
  frühen Schlaf durch einen starken Anstieg der
  Kortisolkonzentrationen aus. Das Vorherrschen
  hoher Kortisolkonzentrationen könnte daher eine
  begünstigende oder sogar notwendige
  Rahmenbedingung für den positiven Effekt des
  späten Schlafes speziell auf die emotionale
  Gedächtniskonsolidierung darstellen.

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• Gedächtniseffekte von ACTH und CRH I
• Aufmerksamkeit im Sinne der Bereitstellung
  kognitiver Ressourcen für die Verarbeitung
  äußerer oder innerer Stimuli hat zwar einen
  bedeutenden Einfluss auf Prozesse der
  Gedächtnisbildung, da sie auch die Tiefe der
  Enkodierung im Rahmen der Akquisition von
  Gedächtnisinhalten mitbestimmt.
• In neuroendokrinologischen Studien wurden sowohl
  hormonelle Wirkungen auf die Aufmerksamkeitskapazi
  tät und ihre Aufrechterhaltung über die Zeit
  (Vigilanz) als auch Wirkungen auf die
  Selektivität der Aufmerksamkeit untersucht.
• Es wurde versucht, vergleichbare Effekte von ACTH
  bzw. seiner verhaltenswirksamen Fragmente
  ACTH4-10 und ACTH4-9 auch beim Menschen
  nachzuweisen. Die Ergebnisse dieser Studien
  sprechen insgesamt für einen primären Einfluss
  des Peptids auf die Aufmerksamkeit, insbesondere
  auf den Aspekt der Selektivität der
  Aufmerksamkeit.Untersuchungen, die Wirkungen
  unter Bedingungen selektiver und geteilter
  Aufmerksamkeit verglichen, führten zu dem
  Schluss, dass ACTH-verwandte Peptide eine
  Erweiterung des Aufmerksamkeitsfokus im Sinne
  einer erhöhten Bereitstellung kognitiver
  Ressourcen auch für aufgabenirrelevante Stimuli
  bewirken.

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• Gedächtniseffekte von ACTH und CRH I
• Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ACTH bzw.
  die verhaltenswirksamen Fragmente dieses Peptids
  den Modus kognitiver Verarbeitung kurzzeitig und
  dosisabhängig im Sinne einer Defokussierung oder
  Aufmerksamkeitserweiterung verändern. Dieser
  Effekt wird natürlicherweise wahrscheinlich über
  ein hirneigenes System vermittelt, das vom
  Nucleus arcuatus des Hypothalamus ausgeht. Welche
  Rezeptoren für diese Wirkungen der
  ACTH-verwandten Peptide auf Aufmerksamkeitsprozess
  e verantwortlich sind, ist allerdings bisher
  nicht bekannt.
• CRH scheint keinen Einfluss auf
  Aufmerksamkeitsfunktionen auszuüben.
• Auch Kortisol hatte in den meisten Fällen keine
  Wirkung auf spezifische Verhaltensmaße der
  Aufmerksamkeit.Jedoch wurden in mehreren Studien
  elektrophysiologisch messbare Kortisoleffekte auf
  automatisierte Aufmerksamkeitsfunktionen im
  frühen Zeitbereich der Reizverarbeitung gefunden.
  Kortisol bewirkte eine Abnahme der Mismatch
  Negativity (MMN), einer EKP-Komponente, die die
  automatisierte Verarbeitung eines Reizwechsels
  (mismatch) anzeigt. Es scheint, dass diese
  Wirkungen auf die frühen, exogenen
  EKP-Komponenten stark durch die zirkadiane
  Rhythmik der HHN-Aktivität moduliert werden und
  unspezifische Effekte auf die Stimulusinduzierte
  kortikale Erregbarkeit widerspiegeln.

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• CRH vs. Kortisol, Angst und Depression I
• Stress stellt eine psychische Belastungssituation
  dar, die eine systematische Regulation der
  emotionalen Funktionen und der Stimmung
  erfordert.
• Als Emotion im engeren Sinne bezeichnet man eine
  spezifische, unmittelbar durch eine bestimmte
  Reizsituation ausgelöste Gefühlsreaktion, die
  sich auf drei Reaktionsebenen manifestiert
  Motorik, Physiologie und subjektives Erleben.
• Stimmungen stellen dagegen eher länger andauernde
  Gefühlslagen dar, die bestimmte emotionale
  Reaktionsmuster prädisponieren.
• Da bestimmte affektive Erkrankungen wie die
  Depression und manche Angststörungen mit einer
  erhöhten Aktivität der HHN-Achse einhergehen, ist
  die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den
  Hormonen des HHN-Systems und emotionalen
  Funktionen bzw. Stimmungen insbesondere aus der
  klinischen Perspektive von Interesse.
• Eine herausragende Bedeutsamkeit im Bereich der
  emotionalen Funktionen scheint dem CRH
  zuzukommen. Allerdings lässt sich im Humanbereich
  die Rolle dieses Peptids nicht klar von den durch
  Kortikosteroide vermittelten Wirkungen abgrenzen.
  In zahlreichen Tierversuchen wurde in
  verschiedenen experimentellen Paradigmen ein
  anxiogener Effekt des CRH aufgezeigt. Die
  anxiogenen Wirkungen werden höchstwahrscheinlich
  über den CRHRezeptor vermittelt,

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• CRH vs. Kortisol, Angst und Depression II
• In Humanstudien Im Gegensatz zu den eindeutigen
  tierexperimentellen Befunden hatte die Gabe von
  CRH in derartigen Untersuchungen keine
  nachweisbaren anxiogenen oder sonstigen Wirkungen
  auf die emotionale Befindlichkeit Auch die Gabe
  von ACTH zeigte in den Humanstudien nur schwache
  Wirkungen auf die Stimmung, die am ehesten als
  leicht aktivierend zu interpretieren sind.
• Ausgeprägter waren dagegen die Effekte von
  Glukokortikoiden. Akute Kortisolgaben erhöhten
  die subjektiv wahrgenommene Aktiviertheit und
  Konzentration und reduzierten die Müdigkeit.
  Analoge kurzfristig aktivierende Effekte hatte
  DEX, während nach längerfristiger Verabreichung
  dieses Glukokortikoids über mehrere Tage negative
  Stimmungsveränderungen (Zunahme von Ärger und
  Traurigkeit) auftraten. Da DEX ebenso wie
  Prednison relativ selektiv GR aktiviert, scheint
  die festgestellte langfristig dysphorische
  Wirksamkeit über diesen Rezeptortyp vermittelt zu
  sein, möglicherweise durch eine Down-Regulation
  dieser Rezeptoren.
• Die langfristig dysphorische Wirkung von
  Glukokortikoiden wird auch im klinischen Bereich
  deutlich dadurch, dass Patienten, die längere
  Zeit mit Glukokortikoiden behandelt werden,
  teilweise mit erheblichen emotionalen Störungen
  auf die Behandlung reagieren, ein Syndrom, das in
  seiner schwersten Ausprägung als
  Steroid-Psychose bekannt ist.
• Eine neuere Studie deutet allerdings darauf hin,
  dass Kortikosteroide auch kurzfristig eine
  negative Stimmung induzieren können.

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• CRH vs. Kortisol, Angst und Depression III
• Diskrepanzen zeigen sich in der gegenwärtigen
  Befundlage zur Depression. Die für Depression
  typische Hyperaktivität der HHN-Achse bezieht
  sich sowohl auf CRH als auch auf Kortisol.
• Bei Patienten mit Depressionen sind erhöhte
  CRH-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkei
  t festgestellt worden. Diese normalisieren sich
  im Zuge der therapiebedingten Besserung der
  Symptomatik. Auch bei Patienten mit bestimmten
  Angststörungen wurden erhöhte Konzentrationen von
  CRH in der Zerebrospinalflüssigkeit gefunden.
• Insgesamt gaben derartige Befunde Anlass zu der
  Hypothese, dass die Hyperaktivität der HHN-Achse
  und der daraus resultierende Hyperkortisolismus
  auf eine Überaktivität hypothalamischer
  CRH-Neurone zurückzuführen sind, weshalb die
  Behandlung dieser Patienten mit CRH-Antagonisten
  vorgeschlagen wurde.
• Die erhöhte CRH-Aktivität könnte aber auch Folge
  einer reduzierten Feedback-Hemmung durch
  Glukokortikoide sein . Depressive Erkrankungen
  sind primär durch ein ineffizientes GR-Feedback
  charakterisiert. So gilt als wichtiges endokrines
  Symptom der Depression die verminderte
  Supprimierbarkeit der morgendlichen
  Kortisolfreisetzung durch Dexamethason
  (Dexamethason-Suppressionstest). Bei
  erfolgreicher antidepressiver Behandlung
  normalisiert sich auch die Supprimierbarkeit der
  Kortisolfreisetzung.
• Vermutet wurde auch, dass die klinisch
  relevanten Wirkungen klassischer Antidepressiva
  über eine Verstärkung der GR-Expression
  vermittelt werden. Allerdings zeigten sich
  positive Behandlungseffekte teilweise auch bei
  antiglukokortikoider Medikation, wodurch
  negatives Feedback auf CRH reduziert wird.