Endokrin -kardiovaszkul

1
Endokrin-kardiovaszkuláris összefüggések
Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.
Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldosz
teron rendszer esszenciális hypertoniában
Budapest, 2004. február 18.
2
Róma örök
3
A RAASy 100 éve
1898 Tigerstedt és Bergman vérnyomásemelo
veseextractum (renin) -1936 Goldblatt 1940
Braun-Menedez és Page reninsubstrat
(angiotensinogen-angiotensin) 1952 Simpson
aldosteron fizológiás szerepe 1958 Gross
aldosteron-RASy kapcsolata 1965 Ferreira
bradykinin-RASy kapcsolata 1975 Erdos ACE
1977 Ondetti, Rubin, Cushman ACE-gátlók
1988 Carini, Dubica Agt II. antagonisták
4
A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás
ábrázolása
angiotensinogen
kininogen
renin
kallikrein
angiotensin I
bradykinin
ACE / kininase II
angiotensin II
inaktív peptid
AT1 AT2 angiotensin receptorok
5
Keringo RAS és az ACE-gátlás 1.
A1
A2
A
A1
ACE
A2
aldosteron
renin
A2
vazokonstrikció
6
A RAS és az ACE-gátlás 2.
angiotenzin II képzés a lokális
RAS-ban (alternatív enzimek) A-AII
tonin tPA cathepsin-D cimostatin-sensitiv
AII-t képzo enzim (CAGE) AI-AIIszív eredetu
chymase CAGE tripsin peptidase cathepsin-G
alternatív enzimek
A1
A2
A1
A
ACE
7
A RAS eloszlása
agy REN AGT ACE AT-1 AT-2
mvese REN AGT ACE AT-1 AT-2
szív REN ? AGT ACE AT-1 AT-2
vese REN AGT ACE AT-1 AT-2
tüdo ACE
máj AGT
érfal REN ? AGT ACE AT-1 AT-2
zsírszövet gonadok pancreas placenta
keringés REN AGT A-II
8
A szöveti RAS jelentosége

• az ACE-gátlók vérnyomáscsökkento hatása jobban
  korrelál a szöveti ACE-szinttel
• alacsony és normális renin hypertoniások is
  kezelhetok RAS gátlókkal
• agy centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz
  homeostasis
• vese intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás,
  tubularis só/víz homeostasis

9
RAS metabolizmus 1.
A-I (A1-10)
angiotensinogen
Asp
Arg
Val
Tyr
Ile
His
Pro
Phe
His
Leu
Val
Ile
His
NH2-
-COOH
renin
A-II (A1-8)
A-I (A1-10)
Asp
Arg
Val
Tyr
Ile
His
Pro
Phe
His
Leu
NH2-
-COOH
ACE
ACE
A1-7 inaktív peptid
A-I (A1-10)
Asp
Arg
Val
Tyr
Ile
His
Pro
Phe
His
Leu
NH2-
-COOH
endopeptidase/ACE2
bradykinin, ANP inaktív peptid bradykinin
inaktív peptid
ACE
10
RAS metabolizmus 2.
angiotensinogen
A-II (A1-8)
Asp
Arg
Val
Tyr
Ile
His
Pro
Phe
His
Leu
Val
Ile
His
NH2-
-COOH
carboxypeptidase P-A1-7
aminopeptidase A
A2-8
Arg
Val
Tyr
Ile
His
Pro
Phe
NH2-
-COOH
aminopeptidase N
A3-8
Val
Tyr
Ile
His
Pro
Phe
NH2-
-COOH
aminopeptidase endopeptidase carboxypeptidase
inaktív peptidek
11
Metabolitok jelentosége

• angiotensin(2-8) AT-1, AT-2
• kp.ir. (BP, vasopressin, szomjazás)
• keringés (vasoconstrictio)
• endokrin (aldosteron, catecholaminok)
• angiotensin(3-8) AT1, AT4
• memória?
• vese, agy érrezistentia csökken
• fibrosis, hypertrophia
• plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1)
  stimulatio
• angiotensin(1-7) AT1, AT2
• vasopressin release, baroreflex control,
• diureticus, natriureticus
• bradykinin interactio, endothelium-dependens
  vasodilatio
• fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt
  növekedés gátlás

12
Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrára
angiotensin II.
vazokonstrikció kontraktilitás aldosteron/
ADH release szimpatikus aktiváció
AT1 receptor (359 AA. 3.chr.)
secunder messenger
sejtnövekedés hypertrophia fibrosis
DNS
fehérje szintézis
kontrakció
myofilamentum
érrendszer, szív, máj, agy, vese,
mellékvese
13
AT1- receptorokkal közvetített AII. hatások

• vazokonstrikció (RBF csökkenés)
• aldosteron szintézis/secretio -
  folyadék/Na-retenció
• hypertrophia (myocyta és simaizomsejt)
• fibrozis (myocardium, érfal)
• fibroblast hyperplasia
• ADH/vasopressin- secretio fokozódás
• sympathicus aktiváció fokozódás

cytotoxikus hatások a myocardiumban endothelinsecr
etio fokozódás renalis reninsecretio
gátlás fokozott inotropia superoxidképzodés
stimulálás génexpressio változások prostaglandin-f
elszabadulás plasminogénaktivátir inhibitor szint
növekedés
14
Az AII. további hatásai
angiotensin II.
AT1/2 sejtfüggo
AT2 receptor (363 AA, X chr.)
antiproliferativ sejt differenciálódás ? (neuron)
regeneratio ECmatrix modulatio apoptosis ?
secunder messenger
??????????????
vazodilatátor ?
DNS
embrionalis szövetek, agy, mvese,
ovarium, uterus, endothel
myofilamentum
15
SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS (keringo) (szöve
ti) máj szív, agy,
érrendszer, stb.
vese JGA
angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II.
szöveti renin vese-renin
vese-renin
alternatív enzimek
tüdo ACE
szöveti ACE
inaktív bomlástermékek aktív peptidek
(AIII, AIV, A(1-7)
AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor
?AT(1-7)-receptor
16
SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS (keringo) (szöve
ti) máj szív, agy,
érrendszer, stb.)
vese JGA
angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II.
szöveti renin vese-renin
vese-renin
renin gátlók ACE-gátlók
béta-blokkolók
alternatív enzimek
tüdo ACE
szöveti ACE
inaktív bomlástermékek aktív peptidek
(AIII, AIV, A(1-7)
AT-receptor blokkolók
peptid antagonisták
AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor
?AT(1-7)-receptor
17
(No Transcript)
18
Vérnyomásváltozások
SBP Hgmm
DBP Hgmm
ido (év)
ido (év)
19
Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban
-alcsoportelemzés
SBP 4 Hgmm
BP control jobb
BP control rosszabb
Cushman, et al. J Clinical Hypertens
20024393-404.
20
Primer végpont
RR (95 CI) p érték
A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65
L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81
Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril
21
Primer végpont alcsoportanalízis (nemAMI és
ISzB)
22
Stroke alcsoportanalízis
P .01 for interaction
23
Kombinált CVD alcsoportanalízis
P .04 for interaction
24
Szívelégtelenség alcsoportanalízis
25
Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-ban
66
65
62
1/3 1 szer 2/3 2 szer
58
55
50
27
Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002
4393-404
26
Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentok
felosztása
volumen hypertonia
rezisztencia hypertonia

• PRA lt 0,65 ng/ml/h
• direkt reninszint lt5 µU/ml
• dominálóan Na-volumen mediált hypertonia
• Na-volumen tényezo csökkentése
• diureticum,
• spironolacton,
• alfablokkoló,
• CaA

• PRA gt 0,65 ng/ml/h
• direkt reninszint gt5 µU/ml
• dominálóan RAS mediált hypertonia
• RAS blokkolás
• ACE-gátló,
• ARB,
• BBl

27
A hypertonia kezelésének algoritmusa
KÖTELEZO VÁLASZTÁS NINCS
HYPERTONIA 1. Std. elsonek ajánlott
thiazidok figyelembe veheto ACE-i, ARB, BBl,
CaA, kombináció
HYPERTONIA 2. Std. elsonek ajánlott 2 szer
kombinációja thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy
BBl, vagy CaA
CÉLVÉRNYOMÁS? RR lt 140/90 Hgmm RR lt 130/80 Hgmm,
ha DM , chr. vesebaj
Dózis? Kombináció? Konzilium
JNC-7. 2003.
28
thrombocyta
macrophag
inzulin
thrombin
keringo AII
serotonin
hypoxia
TGFß
NAdr
oxy-LDL
bradikinin
feszülés
ACh
ADP
endothel
ET-1
AII
TXA2
PGH2
O2-
EDHF
PGI2
NO
vascularis simaizom
AKTIVÁCIÓ vasoconstrictio véralvadás adhesio
RELAXÁCIÓ vasodilatatio alvadásgátlás antiadhes
io
29
thrombocyta
hypertonia diabetes mellitus dyslipidaemia dohányz
ás
PDGF
TGFß
aktiváció
nagy nyírófeszültség hyperglycaemia emelkedett
LDL-szint nagy NADPH-oxidáz szint
macrophag
oxigén-szabadgyökök oxidált LDL
ICAM
VCAM
MCP-1
endothel
TXA2
PGH2
O2-
NO
NO
NO
ET-1
AII
vascularis simaizom
habos sejt
30
intima
normális artéria
falvastagodás/ plakk
stenosis
plakkruptura
átalakult macrophagok (habos sejtek)
simaizom sejtek
kialakuló thrombus
lymphocytás beszurodés
endothelium
media
calcium és choleszterin kristályok
31
(No Transcript)
32
L-arginin
citrullin
NH2 C NH NH (CH2)3 HC
NH COOH
NH2 C O NH (CH2)3 HC
NH COOH
O2
H2O
szintézis serkentés nebivolol ARB
NO-szintáz
A II
NO
gátlás ACE-i ARB
NADPH-oxidáz
peroxinitrit
antioxidáns hatás carvedilol,
doxasosin calciumantagonisták
O2 elektrontranszfer
szuperoxid-anion
33
Köszönöm megtisztelo figyelmüket!
34
(No Transcript)