Degeneraci

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Degeneración cerebelar paraneoplásica

• Dr. Rodrigo Sánchez R.
• Becado Neurología
• Hospital DIPRECA

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Introducción

• En pacientes con cáncer, los síntomas cerebelares
  son usualmente causados por metástasis en el
  cerebelo, tronco cerebral o leptomeninges de la
  fosa posterior.
• Existen otras complicaciones con el cáncer que
  pueden resultar en síntomas cerebelares

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Causas de Síntomas cerebelares en pacientes con
cáncer

• Mecanismos metastásicos
• Cerebelo
• Tronco cerebral
• Metástasis en leptomeninges
• Compresión medular

• Mecanismos no metastásicos
• Infarto o hemorragia cerebelar
• Déficit metabólico y nutricionales
• Infecciones
• Efectos secundarios de terapia (Ej.
  Quimioterapia)
• Síndromes paraneoplásicos

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Epidemiología

• Los tumores más frecuentemente involucrados son
• Pulmón
• Ovario
• Mama
• linfoma
• En el 60 de los pacientes los síntomas
  neurológicos preceden a la detección del tumor.
• En niños, el desarrollo de mioclonías, algunos
  asociados con hipotonía y ataxia cerebelar, puede
  preceder a la detección de un neuroblastoma

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• La alta asociación con cáncer pulmonar puede
  tener relación con la alta incidencia de esta
  patología.
• Tiene mayor asociación con el cáncer de células
  pequeñas.
• Se encuentran dos distintos hallazgos patológicos
  en la mayoría de los pacientes con PCD
• Los que expresan proteínas de la célula de
  Purkinje
• Los que frecuentemente muestran extensos
  infiltrados de linfocitos y células plasmáticas

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Patogénesis molecular

• Anticuerpos y antígenos
• Algunos pacientes presentan anticuerpos en suero
  que reaccionan con antígenos expresados en el
  sistema nervioso y en el tumor .
• Algunos de estos anticuerpos indican que la
  disfunción cerebelar tiene un origen
  paraneoplásico y que directamente hay que ir a
  buscar un foco tumoral
• Importantes anticuerpos antineuronales han sido
  identificados, algunos más específicos para
  células de Purkinje que para otras, dentro de las
  cuales tenemos

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Anti - Tr

• La expresión antigénica es en el citoplasma de
  las neuronas (mayormente en las células de
  Purkinje) y en señales moleculares del cerebelo.
• El gen afectado es desconocido.
• El resto de las neuronas, si bien son
  inmunoreactivas a este anticuerpo, no expresan
  tanto antígenos Tr como las de Purkinje.

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• La distribución de estar reactividad es
  característica de moléculas involucradas en la
  modulación del almacenamiento intracelular de
  Calcio.

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Anti - Yo

• Los anticuerpos Anti-Yo reaccionan con el
  citoplasma de las células de Purkinje y se han
  identificado dos proteínas de 34 y 62 kDa desde
  dichas células que sería la expresión antigénica.
• Últimamente se ha encontrado una proteína
  intermedia de 52 kDa involucrada.
• No se conoce la función exacta de estas
  proteínas, pero se saben los genes que las
  codifican( cdr24, cdr62-1, cdr62-2)

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Anti-Hu

• Las neuronas del sistema nerviosos central y
  periférico, incluida la célula de Purkinje,
  expresan un set de proteínas que van desde los 35
  a 40 kDa.
• Un 20 de los pacientes que presentan este
  anticuerpo presentan disfunción cerebelosa
  subaguda.
• Se han encontrado los genes involucrados HuD,
  HuC/ple21, HelN-1, HelN-2 y HuR.
• En general participan en la serie de reacciones
  del RNA (transporte y traducción), por lo tanto
  estaría involucrada en el crecimiento y
  diferenciación neuronal.

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Anti - Ri

• Los antígenos son dos sets de proteínas
  neuronales de 55 y 80 kDa.
• Los antígenos se expresan en todas las neuronas
  del sistema nervioso central, pero no en las
  neuronas del ganglio dorsal ni en el plexo
  mientérico.
• Generalmente presentan ataxia y movimientos
  oculares anormales.
• Los genes que codifican para esta expresión
  antígénica son el Nova-1 y el Nova-2, los cuales
  también estarían en relación directa con el
  proceso de generación de mRNA a nivel neuronal.

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Anti-Ma y Anti-Ta

• Los anticuerpos anti-Ma se han identificado en el
  suero y en LCR en pacientes con disfunción
  cerebelar y de tronco encefálico relacionado con
  paraneoplasias. Con graves tipos tumorales
  (pulmón, mama, glándula parótida y colon).
• Estos anticuerpos reaccionan con proteínas
  expresadas en neuronas y células espermáticas.
• Existen al menos 5 proteínas Ma, siendo más
  características en neuronas la Ma1 y Ma2.

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• Los anticuerpos anti-Ta están presentes en el
  suero y en LCR de pacientes con paraneoplasisas
  límbicas y encefalitis de tronco encefálico
  asociadas con cáncer testicular.
• Alrededor de un 30 de estos pacientes
  desarrollan síntomas, los cuales van en
  asociación directa con disfunción del tronco
  encefálico

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Otros antígenos y anticuerpos relacionados con
PCD

• Los canales de calcio voltaje dependiente del
  tipo P/Q son el objetivo de anticuerpos asociados
  con el Síndrome miasténico de Eaton Lambert. El
  anticuerpo es el causante de la clínica y
  anormalidades patológicas y neuropsicológicas de
  dicho síndrome.
• Algunos autores reconocen una relación estrecha
  entre PCD y esta enfermedad

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Anti CV2

• Algunos pacientes con encefalitis multifocal y
  síntomas asociados al PCD desarrollan una
  respuesta inmune generando una proteína
  denominada c-22, semejante a otra proteína de un
  nemátodo en el cual genera movimientos
  incoordinados y defectos en el crecimiento
  neuronal.

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Patogénesis Inmune

• Se sabe que la presencia aislada de estos
  anticuerpos no genera por si misma la enfermedad
  sino que existe una cascada de reacciones (por
  ejemplo en el anti-Yo en el cual participan las
  células T citotóxicas) que son las que en
  realidad estarían favoreciendo la aparición de
  los síntomas generando daño a nivel neuronal, en
  esta caso de las células de Purkinje.

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• También se sabe que las células T citotóxicas
  estarían participando en las reacciones mediadas
  por el anticuerpo anti-Hu .
• Las células T Citotóxicas tendrían un rol
  fundamental en este aspecto
• Infiltrado mononuclear en zonas que generan
  síntomas (CD4 y CD8)
• Extensos infiltrados de células T en el Sistema
  nervioso de pacientes con anti-Ma, anti-Ri y
  anti-Ta.

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Neuropatología

• Los hallazgos patológicos de la PCD son pérdida
  difusa de las células de Purkinje, degeneración
  del núcleo dentado, núcleo olivar y de los
  tractos largos de la médula espinal.
• La mayoría de los pacientes con infiltrado
  inflamatorio prominente sufren de
  encefalomielitis paraneoplásica con alteraciones
  cerebelares.

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• Una revisión de la literatura mostró que muchos
  pacientes reportados como síntomas cerebelares
  asociados a cáncer tenían neuropatía sensorial,
  disfunción de tronco encefálico, disfunción
  límbica o disfunción autonómica, y el tumor es
  frecuentemente pulmonar de Células Pequeñas.

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Hallazgos Clínicos

• Generalmente presentan inestabilidad postural,
  nauseas, vómitos o visión borrosa, mareos. En
  algunos casos estos síntomas se confunden con una
  gripe en estos pacientes. Posteriormente empiezan
  a presentar cuadros variables de ataxia en
  extremidades superiores e inferiores. Finalmente
  presentan disartria y disfagia de moderada a
  severa.
• Dichos síntomas son similares en la mayoría de
  los subtipos de PCD dependiendo de la respuesta
  inmunológica de cada paciente

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PCD asociada con anticuerpos Anti-Yo

• Mujeres postmenopáusicas con
• Cáncer de Ovario 65
• Mama 30
• Otros 5
• Es un desarrollo subagudo (días o semanas) con
  estabilización de 2 a 3 meses.
• Presentan dificultad para caminar, comer por si
  mismos, escribir, leer o ver TV.
• Al examen se evidencia Nistagmus generalmente.
  Otros presentan síntomas de disfunción de tronco,
  neuropatía media distal y Babinsky.

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PCD y SCLC (Anti-Hu)

• Pacientes con SCLC y PCD desarrollan Sindrome de
  Eaton Lambert frecuentemente (2 y 16)
• Generalmente presentan encefalomielitis
  paraneoplásica con síntomas cerebelares.
• También tienen alteraciones como neuropatías
  sensoriales y disfunción de tronco severa)

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PCD y Anti-Ri

• Generalmente presentan flutter ocular y
  dismetría.
• Opsoclonus en el 75 de los pacientes.
• Además nistagmus, visión anormal, blefaroespasmo
  y reflejos vestíbulooculares anormales
• Presentan Ataxia de tronco importante que impide
  la marcha.
• Se asocia principalmente a tumores de pulmón,
  mama y ginecológicos
• Se ha visto postmortem infiltrado inflamatorio en
  el tegmento del puente y mesencéfalo, y
  degeneración extensa de las células de Purkinje

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PCD asociada sin marcadores paraneoplásicos
identificados

• Los linfomas no Hodgkin y los no SCLC
• Tienen peor pronóstico que los otros

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Métodos diagnósticos

• Depende si se sabe la presencia o no de Cáncer.
• Si se sabe el antecedente se realiza estudio
  buscando lesión metastásica.
• Si se sospecha alteración paraneoplásica se debe
  estudiar suero y LCR buscando anticuerpos. Además
  se buscan marcadores de cáncer en suero (Ca125,
  CEA).

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• El Tac y la RNM son fundamentales para el
  estudio, aunque en estados iniciales son normales
  generalmente, posteriormente se puede ver atrofia
  cerebelar.
• RNM puede demostrar anormalidades temporomesiales
  bilaterales en T2.
• La ausencia de anticuerpos antineuronales no
  descarta una paraneoplasia.
• Si se desconoce el antecedente pero se sospecha
  hay que buscar un probable foco tumoral (mayores
  50 años, antecedentes de Ca en familia, fumador,
  baja de peso, etc)

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Manejo

• Generalmente no mejoran con el tratamiento ya sea
  del tumor en si o mediante inmunosupresores
  (corticoides, plasmaférersis o gamaglobulinas),
  sin embargo hay casos descritos de alguna mejoría
  con estos procedimientos
• La plasmaferesis y el uso de gamaglobulina se
  realiza más para el Sd de Eaton Lambert.
• No existe tratamiento específico para las PCD