Variation De La Reponse En Fonction Des Etats Pathologiques

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Variation De La Reponse En Fonction Des Etats
Pathologiques

• Dr Stéphane Mouly
• Hôpital Lariboisière - Service de Médecine
  Interne A- Paris
• Tel [phone] - stephane.mouly_at_lrb.ap-hop-pa
  ris.fr

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ANATOMIE

• Bouche -Dents, langue
• -Amylase
• Œsophage -Motricité
• Estomac -Motricité
• -Acidité
• -Vidange
• Duodénum -Motricité
• -Bile/Pancréas
• -Sécrétions
• Grèle -Sécrétions
• -Motricité
• -Cycle entéro-hépatique
• Colon -Motricité
• Réabsorption/sécrétion

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BIODISPONIBILITE

• PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
• - POIDS MOLECULAIRE (taille)
• - Pka (forme chimique, conditionne le degré
  dionisation)
• - LIPOPHILIE (Coefficient partage octanol/eau)
• - SOLUBILITE (dissolution) FORMULATION
  (excipient, enrobage micronisé, gastro-résistant,
  LP)
• PROPRIETES PHYSIOLOGIQUES IN VIVO
• SOLUBILITE DANS MUQUEUSE DIGESTIVE, DANS ACIDE,
  DANS MUCUS (mucus gel visco-élastique qui ?
  labsorption) 
• - PH GASTRIQUE (si ?, age ionisé ?, fraction
  absorbée ?)
• - VIDANGE GASTRIQUE
• - TRANSIT (GASTRIQUE, GRELE, COLON)
• - ACTIONS ENZYMATIQUES METABOLISME

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ABSORPTION

• Facteurs influençant labsorption
• Qualité de lépithélium (jonctions
  intercellulaires, surface dabsorption)
• Métabolisme/transport (sécrétions) intestinal
• Action des enzymes digestives
• GRANDE VARIABILITE
• Intraindividuelle/Interindividuelle
• Dun jour sur lautre, dune heure sur lautre
• Dun segment digestif à lautre (ex
  ciclosporine et P-glycoprotéine)
• Selon les associations médicament/médicament,
  médicament/aliment
• ex saqui/lipides, medicaments/questran,
  medicaments/jus de pamplemousse

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MOTRICITE

• Système nerveux ? ?, système para ? ?
• Œsophage Ulcères (tétracyclines,
  diphosphonates)
• Tonus du S.I.O. (?par Inh. Calciques, ? par
  cisapride)
• Estomac Emotion, stress, douleur, effort ?
• Repas (lipides) ?
• Médicaments - morphiniques, anticholinergiques
  ?,
• - neuroleptiques, agos 5HT3, antagos 5HT4 ?
• Pylore Extrèmement variable (mesurées par des
  pellets)
• Grêle Temps de transit (? contact gt ?
  absorption)
• Facteurs régulant CCK-PZ, cycle
  entéro-hépatique
• Médicaments - Cisapride, érythromycine
  prokinétique
• - Morphinique, sandostatine ralentisseur
• Colon Régulé par plexus nerveux myentérique,
  modulé par laxatifs/antidiarrhéiques

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INTERACTIONS - ASSOCIATIONS

• COMPETITION - CHELATION
• Calcium ? absorption des tétracyclines
• Fer ? absorption des antibiotiques
• Jus de pamplemousse ? labsorption des
  antiprotéases
• ()
• Création de complexes inabsorbables, compétition
  des systèmes de transport
• Augmentation de la lipophilie, compétition de
  lefflux

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PASSAGE DE LA BARRIERE INTESTINALE

• DIFFUSION PASSIVE TRANSMEMBRANAIRE
• Petites molécules lipophiles
• Loi de Fick (du - vers le concentré)
• Surface dabsoprtion de 800 m2
• Dépend de la composition lipides/protides des
  membranes apicales/basales
• TRANSPORT FACILITE (protéines porteuses)
• Saturable, petites molécules hydrophiles
• Actif, ATP-dépendant (bétalactamines), contre
  un gradient
• Passif, dans le sens du gradient (IEC),
  ATP-indépendant
• ex analogues nucléosidiques

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PASSAGE DE LA BARRIERE INTESTINALE (2)

• ENDOCYTOSE (ex calcitonine)
• Peptides, macromolécules
• Consommation dénergie
• Lent, endolysosome, parfois récepteur
  spécifique (vit. B12)
• TRANSPORT PARACELLULAIRE
• Molécules hydrophiles
• Pas de métabolisation du médicament
• Tight-junction 0.1 de la surface
  dabsorption
• EFFLUX DEPENDANT DE LA P-GLYCOPROTEINE
• Pompe ATP-dépendante ? le passage
  trans-intestinal des medicaments
• Localisée dans la bordure en brosse au pôle
  apical de lentérocyte
• Très nombreux substrats/inhibiteurs/inducteurs
• Inducteurs ? et inhibiteurs ? labsorption des
  substrats de cette enzyme
• http//bigfoot.med.unc.edu/watkinsLab

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METABOLISME GASTRO-INTESTINAL

• INTRALUMINAL
• Enzymes intraluminaux pancréatiques (lipases,
  amylases) détruisant certains médicaments (1g
  denzyme détruit environ 10 g de médicament) en
  fonction du pH local (idéalement 6,5-7)
• Enzymes de la bordure en brosse spécifiques
  (lactose) duodgtjéjunumgtiléon
• Flore intestinale colique (108 germes/gramme de
  tissu) pullulation évaluée par le breath-test à
  lhydrogène. Ex Salazopyrine -gt sulphapyridine
  5-ASA
• INTRACELLULAIRE (entérocyte)
• Premier passage intestinal
• CYP3A4 52 des enzymes intestinaux, CYP1A1
  induit par les hydrocarbures aromatiques (TABAC
  ), CYP3A5 génétiquement déterminé, 20
  population (75 des africains/africains-américains
  )
• Enzymes de phase II (GST, UGT 1A1, etc)
• Communauté de substrat P-gp/CYP3A4 et
  localisation proche, dans la bordure en brosse
  Fonctionnement coordonné ? Diverses théories
  opposées

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ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE

• ŒSOPHAGE
• Radio-cinéma
• Transit baryté
• Manométrie - étude de pression du SIO
• pHmétrie oesophagienne
• EMG
• Met en évidence diverses atteintes de la
  motricité (blocage, retard dévacuation, remontée
  acide)
• Sclérodermie
• Achalasie (megaoesophage)
• Reflux gastro-oesophagien (RGO)
• Diverticules -Blocages

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ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE

• ESTOMAC (temps de transit de 1 à 4 heures)
• Baryte
• Pellets
• Echographie
• Tests respiratoires au sucrose-H (au passage
  pylorique, taux H expiré ?)
• Scintigraphie de laire gastrique-duodénale avec
  double marquage liquide/solide
• Met en évidence diverses atteintes de la
  motricité par Gastroparésie (diabète)
• Prokinétiques (5-HT, neuroleptiques,
  érythromycine)
• Ralentisseurs (morphine, lipides)

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ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE

• INTESTIN GRELE (début 90 - fin 4 heures)
• EMG (ondes propulsives III du complexe myomoteur)
• Intubation caecale chez le volontaire sain
• Pellets
• Baryte
• Colorants chez le stomisé
• Scintigraphie (soustraction estomac-colon,
  camera dans le caecum)
• Test respiratoire au lactulose (passage au
  colon -gt ? H expiré (10ppm)
• Sulfasalazine -gt 5-ASA sulfapyridine (mesuré ds
  sang et/ou salive par diazotisation et
  spectrophotometrie )
• Ces deux derniers tests sont inutilisables en cas
  du pullulation microbienne du grêle.

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ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE

• COLON (24 heures - 4 jours)
• Pellets (selles vérifiées à J1, J2, J3, et ASP à
  J4)
• Scintigraphie
• Nbre, heure et poids des selles (varie selon ttt
  laxatif ou antidiarrhéique)
• TOUT LE TUBE DIGESTIF
• Test au rouge carmin (dure 12 à 50 heures)
• TTOC négligeable par rapport au transit
  colique
• Temps de transit du grêle TTOC - vidange
  gastrique

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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• Conséquences de la malabsorption
• Hypoalbuminémie (oedèmes)
• Hypocalcémie/ostéomalacie par malabsorption de
  vitamine D
• Anémie carentielle (folates, fer, vitamine B12)
• Saignements (carence en vitamine K)
• Hypocholestérolémie
• Hypovitaminose A, C, PP, etc (peau, phanères,
  vision)
• Perte de poids (BMI) avec appétit conservé
• Diarrhées
• Signes de dénutrition (profil protidique
  nutritionnel)

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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• Mesures dynamiques
• Coprologie fonctionnelle
• Poids des selles total et poids sec (Nlt 200
  g/j)
• Créatorrhée (Nlt2 g/j)
• Stéatorrhée (Nlt6 g/j)
• Digestion des fibres alimentaires
• Se pratique après régime normal ou surcharge en
  beurre (100g/jour, 3 jours de suite) si
  insuffisance pancréatique. Recueil de selles sur
  3 jours
• Test au D-xylose (sucre non métabolisé,
  absorption trans-cellulaire)
• Xylosémie 2 heures après ingestion de 25 g de
  D-xylose (N gt 1.7 mM)
• Test de Schilling (explore dernière anse iléale
  et maladie de Biermer)
• Administration de B12 marquée IM puis per os ?
  facteur intrinsèque et dosage urinaire de rda
• Clairance de l?1-antitrypsine (entérop.
  exsudative, selles sur 3 jrs)
• C (ml/24 h) SV/P (corrélé à lalbuminémie)

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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• Tests à visée étiologique directe
• Test respiratoire au lactulose, copro/parasito
  des selles
• dosage taux H expiré après ingestion de
  lactulose recherche une pullulation
  microbienne
• Fibroscopie/colonoscopie avec biopsies, transit
  du grêle
• recherche dune atrophie villositaire (maladie
  caelique, Whipple), dun Crohn...
• Cholestase (bilan hépatique complet),
  calcifications pancréatiques (TDM)
• bilan dune malabsorption à prédominance
  lipidique (et facteurs vitaminoK-dépendants)
• Dosages hormonaux dans le cadre des diarrhées
  motrices/sécrétoires
• VIP, gastrine, sérotonine, somatostatine ou
  IGF-1
• TDM abdo et/ou artériographie pour les tumeurs
  pancréatiques endocrines
• Autres plus spécialisés
• test à la sueur (mucoviscidose)
• test dintolérance au lactose

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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• Etude de la perméabilité intestinale (passage
  paracellulaire par les tight-junctions)
• Utilisation du ratio lactulose/mannitol urinaire
  sur un recueil de 5 heures, suivant lingestion
  de 5g de lactulose (perméabilité grosses
  molécules) et 10g de mannitol (perméabilité
  petites molécules) dans 100 ml deau.
• Reflète lintégrité de la barrière muqueuse,
  nécessité population témoin
• Ratio indépendant de la vidange gastrique, du
  flux intestinal, de la fonction rénale
• DANS LE SIDA
• perméabilité perturbée dès les stades précoces
  de la maladie, saggrave avec limmunodépression
• ratio L/M ? car tight-junctions perméables aux
  grosses molécules

18
(No Transcript)
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ETAPES DE BIOTRANSFORMATION

• R R-OH R-O-R
• Elimination

PHASE I (P450)
PHASE II (conjugaison)
PHASE III (transport)
20
LES ACTEURS DE LEFFET DE PREMIER PASSAGE

• Phase I Monooxygenases (Cytochromes P450),
  esterases, amidases, epoxide hydrolases
• Phase II Transferases (UDP-Glucuronosyl-,
  Glutathion-, Sulfo-, N-acetyl)
• Phase III Transporteurs (P-gp, MRP, )

21
REPARTITION DANS LE FOIE
22
(No Transcript)
23
SUBSTRATS/MODULATEURS
Isoforme 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
Substrats Caféine, Théophylline, Antidépresseurs Tolbutamide, AVK, phénytoine, losartan Benzopyrène IPP, Proguanil, Nelfinavir Dextrometor-phan, Beta-bloquant, antiarythmi-ques, ADT, ritonavir BZD, Inh. Calciques, anticancéreux ATB, stéroides antiprotéases, NNRTI, immuno-suppresseurs
Inducteurs Fumée cigarette, omeprazole Rifampicine Rifampicine Rifampicine Efavirenz, rifampicine, corticoides, antiépileptiques
Inhibiteurs Antidépresseurs Imidazolés Imidazolés Ritonavir Imidazolés Quinidine Antiproteases, imidazoles, macrolides
24
http//bigfoot.med.unc.edu/watkinsLab
25
Déterminer lactivité CYP450

• PHENOTYPE (Les TESTS)
• Utilise un marqueur
• Ce quest réellement lactivité CYP
• Varie avec la pathologie, le traitement
• Corrélée ou non au génotype
• Prélèvement(s) sang et/ou urine, analyse du
  composé parent et du(des) métabolite(s)
• Prérequis clinique non invasif, reproductible,
  très spécifique, protocole précis et validé
  (temps de prélèvement, durée du recueil urinaire)

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Critères  théoriques  dun marqueur idéal
1- Corrélation in vitro/in vivo 2- Corrélation
avec la clairance fractionnelle du marqueur in
vitro 3- Corrélation avec la clairance
fractionnelle dautres marqueurs du même
enzyme 4- Métabolisme diminué en présence
dinhibiteurs enzymatiques 5- Métabolisme diminué
en présence dautres substrats (compétition) 6-
Métabolisme réduit en présence dinsuffisance
hépatique sévère 7- Métabolisme augmenté en
présence dinducteurs enzymatiques 8- Métabolisme
absent en phase anhépatique dune
transplantation Daprès Watkins PB,
Pharmacogenetics 1994
27
CYP 1A2

• Evalué par le test à la CAFEINE
• Méthode simple et reproductible (200 mg de
  caféine per os)
• Dosage salivaire, plasma ou urine
• Ratio 1,7X/1,3,7X (3-déméthylation de la caféine)
  
• Evaluer activité NAT2 (AFMU/1X)
• Inconvénients
• Métabolisme complexe, multienzymatique
• Comparabilité inter-méthodes,
  inter-publications
• 1,7X est métabolisé par le 1A2 ? importance du
  temps de prélèvement
• INTERET THEORIQUE MODESTE POUR LES
  ANTIDEPRESSEURS CAR PARTICIPATION DU CYP2D6

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CYP 2C9

• Distribution trimodale (métaboliseur lent,
  rapide, intermédiaire)
• Deux mutations associées au phénotype lent (2C92
  et 3) et cliniquement pertinentes (dose
  warfarine 9 mg/j chez métaboliseurs lents vs 40
  mg/j métaboliseurs rapides)
• Pas de test phénotypique utilisable in vivo
• Intérêt potentiel du génotypage pour les AVK
  (index thérapeutique étroite)
• Actuellement controversé (accidents hémorragiques
  fréquents chez le sujet âgé, rôle de la
  fonction rénale , études discordantes)

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CYP 2C19

• Distribution bimodale (métaboliseur lent, rapide)
• Métabolisme des IPP (index large) et du
  Nelfinavir (métabolite actif M8)
• Intérèt clinique du génotypage (association
  métaboliseur rapide et échec de cicatrisation de
  lulcère gastro-duodénal)
• Phénotypage hydroxylation de la S-méphénytoine
  (100 mg per os, dosage urinaire) mais problèmes
  avec le recueil durine (pH, temps de recueil,
  stockage)
• Génotypage pour recommandations thérapeutiques
  éventuelles (double ou triple dose dIPP chez les
  métaboliseurs rapides)
• Aucune donnée actuelle pour le Nelfinavir
  (Intérêt ?)

30
CYP 3A4

• Distribution unimodale
• LE PLUS INTERESSANT MAIS LE PLUS COMPLIQUE DES
  CYTOCHROMES A PHENOTYPER
• Intérêt clinique certain (60 de la pharmacopée
  actuelle est métabolisée par le CYP3A4)

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INTERET CLIN IQUE DE LEVALUATION DU CYP3A4
HEPATIQUE

• MAJEUR EN THEORIE
• MEDICAMENTS A INDEX THERAPEUTIQUE ETROIT
• Immunosuppresseurs (T0 Ciclo et test
  respiratoire)
• Antirétroviraux
• Anticancéreux
• Statines, etc
• ASSOCIATIONS FREQUENTES gt INTERACTIONS

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CYP 3A4 - LE TEST RESPIRATOIRE

• Test respiratoire à lérythromycine marquée au
  14C (ERMBT)
• 1ère utilisation en France URT, Lariboisière,
  Avril 2000
• Analyse de lair expiré ( 14CO2) 20 minutes
  après injection IV dune microdose (0.05 mg, 3
  ?Ci) dérythromycine marquée (14CH3)
• Mesure du 14CO2 à laide dun compteur ß à
  scintillation liquide
• Test simple, spécifique du CYP3A4 hépatique,
  résultats en 45 minutes, faisabilité (étude de
  dosimétrie) chez les patients infectés par le VIH

33
EXEMPLES DE VARIABILITE SELON LETAT PATHOLOGIQUE
34
EFFET DE LA DIARRHEE SUR LA PERMEABLITE
INTESTINALE AU COURS DU SIDA
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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée,
  peu/très immunodéprimés)
• Saquinavir Absorption faible, lente, variable,
  biodisponibilité de 1-4 seulement
• Métabolisme et efflux intestinal majeurs

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(No Transcript)
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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée,
  peu/très immunodéprimés)
• Saquinavir Absorption faible, lente, variable,
  biodisponibilité de 1-4 seulement
• Métabolisme et efflux intestinal majeurs
• Cymevan Très faible absorption (5) saturable
  (transporteur ?) mais pas de métabolisation

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GANCICLOVIR ORAL ET DIARRHEE AU COURS DU SIDA
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ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée,
  peu/très immunodéprimés)
• Saquinavir Absorption faible, lente, variable,
  biodisponibilité de 1-4 seulement
• Métabolisme et efflux intestinal majeurs
• Cymevan Très faible absorption (5) saturable
  (transporteur ?) mais pas de métabolisation
• Fluconazole Absorption excellente,
  biodisponibilité excellente
• Métabolisme hépatique absent

40
FLUCONAZOLE ET DIARRHEE AU COURS DU SIDA
41
ETUDE CLINIQUE DE lABSORPTION DIGESTIVE

• EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée,
  peu/très immunodéprimés)
• Saquinavir Absorption faible, lente, variable,
  biodisponibilité de 1-4 seulement
• Métabolisme et efflux intestinal majeurs
• Cymevan Très faible absorption (5) saturable
  (transporteur ?) mais pas de métabolisation
• Fluconazole Absorption excellente,
  biodisponibilité excellente
• Métabolisme hépatique absent
• Rifabutine Absorption par endocytose très bonne
  (lipophile )
• Effet de premier passage important (foie,
  intestin ?)
• Biodisponibilité faible (20)

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RIFABUTINE ET DIARRHEE AU COURS DU SIDA
43
CYP3A4 et SIDA (1)

• 42 millions de personnes infectées, 7-10
  médicaments concomitants/mois soit 70-120
  cps/semaines (3600-6500 cps/mois)
• Six classes dantirétroviraux dont les NNRTI et
  les Inhibiteurs de Protéase
• Pharmacocinétique très variable Index Etroit
• Métabolisme hépatique et intestinal (CYP3A4)
  extensif
• gt association au ritonavir (inh. puissant 3A4)
• gt dosages sériques car relation
  concentration-effet
• ASSOCIATIONS HAART (3 molécules ou 4 molécules),
  GIGAHAART (4 voire 5 molécules simultanées)

44
CYP3A4 et SIDA (2)

• Métabolisme hépatique très variable, rôle du VIH
  ?, des hépatopathies (co-infection VIH-VHB ou
  VHC)?
• Effets secondaires multiples
• Problème dobservance
• Inefficacité aux doses  standard  (33 après 30
  mois de traitement)
• gt NECESSITE DUNE ADAPTATION DE DOSE INDIVIDUELLE

45
CYP3A4 et SIDA (3)

• 39 VIH-positifs/47 contrôles
• CD4 12-846/mm3
• C. Virale 677-467000 copies
• 31 débutant une IP après le test
• Activité 3A4 VIH lt contrôles (1.9 vs 2.3
  P0.06), variabilité 3A4 VIH gtgt controles (51 vs
  24)
• Absence de corrélation 3A4 et charge virale ou
  CD4 (chez 19 patients sans aucun ttt)

Daprès Slain et al. Pharmacotherapy 2000 20
898-907.
46
ETUDE SUPERMAN

• Evaluation de lactivité CYP3A4 hépatique au
  cours de linfection par le VIH à laide du test
  respiratoire à lérythromycine marquée au C14
• Evaluer lintérêt du test respiratoire à
  linitiation des traitements antirétroviraux
  (adaptation individuelle des doses, anticiper les
  interactions médicamenteuses)
• 61 PATIENTS INCLUS (40 AFRICAINS, 13 CAUCASIENS,
  8 MAGRHEBINS)
• TOUS SAUF 5 ONT COMPLETE LETUDE (3 DECES, UNE
  ALLERGIE, UN ARRET TTT)

47
ETUDE SUPERMAN - résultats (1)

• ERMBT exprimé en age de C14 exhalé par heure,
  estimé à partir du T20
• Variabilité intra-individuelle faible, de lordre
  de 15 13 (médiane 13, extrème 0 - 58 )

48
EFFET DES IP SUR LACTIVITE CYP3A4 HEPATIQUE
49
INHIBITION DE LACTIVITE CYP3A4 HEPATIQUE PAR LE
RITONAVIR
50
PAS DEFFET DES ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES SUR
LACTIVITE CYP3A4
51
SIDA

• (Fellay et al., Lancet 2002)
• Association genotype MDR1 et résiduels nelfinavir
  et efavirenz (??) TTltCTltCC
• Association CYP2D6 et résiduels nelfinavir (??)
  et efavirenz (??) poor gt extensive metabolizers
• Association génotype MDR1 et réponse au
  traitement (CD4, CV) TTgtCTgtCC
• (Mouly et al. 2005)
• Pas dassociation saquinavir génotype MDR1

52
SIDA - AUTRES EXEMPLES

• ? 50 de la biodisponibilité de clindamycine
  (Gatti et al., AAC 1993)
• Effet de la diarrhée malabsorption sur la
  biodisponibilité de zidovudine controversée
  (Garino et al. JAIDS, Zorza et al. EJCP, McNab et
  al. AAC et JAC)
• ? de lexposition systémique de 20-40 pour les
  antituberculeux vs contrôles
• Syndrôme inflammatoire (? AAG) et ? de la
  clairance systémique du saquinavir une seule
  étude chez lanimal, non vérifiée chez lHomme
  (Holladay et al. DMD 2001)
• Hypochlorhydrie et malabsorption de kétoconazole
  (? 60-90 de lexposition systémique)
• Ces exemples ne doivent pas faire oublier le rôle
  prépondérant des interactions médicamenteuses
  dans la variabilité de réponse aux médicaments

53
Cancérologie
Daprès Hirth et al. Clin Cancer Res 2000 6
1-5. - 21 patients sarcome métastatique -
Docetaxel (Taxotère) 100 mg/m2 IV - 3 tests
respiratoires consécutifs - Variabilité
inter-individuelle de lactivité CYP3A4 gt 20
fois - Variabilité intra-individuelle lt 10 -
Clairance du docetaxel variait dun facteur
5 Corrélation entre la clairance du
docetaxel et lactivité CYP3A4 hépatique
54
Cancérologie (2)

• (Williams et al., BJCP 2000)
• 16 patients
• cancer métastatique (foie )
• Discordance génotype/phénotype du CYP2C19
  (extensive --gt poor metabolizers)
• Mécanisme ? (rôle des cytokines TNF?, Il-6?)
• Intérêt en clinique?

55
Cirrhose
N8 patients cirrhotiques
Daprès Lown et al. CPT 1992 51 229-238
56
Cirrhose (2)

• ? de 50-75 de la clairance métabolique de
  lamotrigine (anticomitial) chez le cirrhotique
  Child B ou C (étude chez 36 patients) (Marcellin
  et al., BJCP 2001)
• Mécanisme ? (? de glucuronidation, voie
  métabolique majeure de la lamotrigine?)
• ? de 70 e la clairance non rénale de
  lérythromycine (Barre et al., BJCP 1987)
• ? activité CYP2C19 (extensive -gt poor) et ?
  concomitante de la clairance de nelfinavir avec ?
  de la dose de 50 vs dose standard (Khaliq et al.
  BJCP 2000)
• ? de 100 de la demi-vie délimination de
  sabeluzole chez les cirrhotiques Child C (?
  activité CYP2D6)

57
Transplantation hépatique

• (Hashida et al., CPT 2001)
• Une seule observation mais détaillée
• Association positive MDR1 mRNA et survie écourtée
• Indication pronostique?
• Mécanisme ? (corrélation avec concentration/dose
  ratio)

58
Insuffisance Rénale Chronique

• (leblond et al., DMD 2000)
• Etude sur des rats ? de 40 de lexpression des
  CYPs (2C et 3A) hépatiques et de 35 du
  métabolisme de leurs substrats respectifs
• Mécanisme ?
• Chez lHomme, ? 17-85 de la clairance
  métabolique de nombreux médicaments

59
Maladie de Parkinson

• (Forsyth et al., BJCP 2000)
• ? de 40 de la demi-vie de la caféine, celle-ci
  étant inversement corrélée à lâge et au début de
  laffection
• Activité CYP1A2 inchangée
• Rôle du CYP2E1?

60
Métabolisme de la caféine
61
Maladies chroniques du tube digestif

• (Farrell et al., Gastroenterology 2000)
• Patients avec maladie de CROHN
• Corticodépendance, efficacité inconstante des
  antiTNF?
• Chirurgie nécessaire dans 30 des cas
• Association P-gp ? intestinale et lymphocytaire
  avec échec thérapeutique et recours à la
  chirurgie (r20,93)
• Impact clinique potentiel majeur (permet de
  prédire ou danticiper le recours à la chirurgie)
• (Lang et al. CPT 1996, Johnson et al. BJCP 2001)
• Etudes très importantes montrant une diminution
  de plus de 50 du CYP3A4 intestinal au cours de
  la maladie coeliaque, disparaissant après
  traitement (régimen ss gluten)
• Conséquences probables sur la biodisponibilité
  des médicaments chez ces patients (reste à
  démontrer)

62
CONCLUSION 1 LE SIDA

• Avec limmunodépression BMI ?, CD4 ?, C.Virale
  ?
• Malabsorption (D-xylose )
• Ratio L/M ?
• Atrophie villositaire-pullulation-diarrhée
• Hypoalbuminémie (? fixation protéique), ? AAG
  (? fixation protéique) résultante ?
• Variabilité de lactivité métabolique
  hépatique
• Autres anomalies possibles mais non identifiées.
• Baisse de la surface dabsorption (? endocytose)
• Conséquences variables sur labsorption des
  médicaments avec un retentissement sur
  lefficacité/tolérance des traitements
  anti-rétroviraux

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LES AUTRES SITUATIONS MOINS DOCUMENTEES

• Diabète déséquilibré gastroparésie
• Artériopathie baisse du flux sanguin
• Diarrhée chronique atrophie villositaire
• Cirrhose baisse du métabolisme hépatique
• entéropathie alcoolique
• Insuffisance pancréatique malabsorption
  lipidique
• Age atrophie villositaire
• Chirurgie baisse de la surface dabsorption
• pullulation microbienne
• Interaction-compétition
• aliment
• autres médicaments
• inducteurs enzymatiques

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CONCLUSIONS GENERALES

• Ca va dans tous les sens, comment faire la part
  des choses ??
• Domaine peu et mal exploré grande variabilité
• tests nombreux et contradictoires
• tests spécifiques difficiles ou absents
• Nombreux facteurs à prendre en compte
• Importance grandissante du métabolisme/transport
  intestinal (justifiée ??)
• La diarrhée du SIDA nempèche pas ou peu
  labsorption des médicaments, avec parfois, des
  résultats paradoxaux
• gt Impact sur les indications
  (elargissement/restrictions) ?