1. dia

1
Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a
felszívódás összefüggése
Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi
Kémiai Intézet
Továbbképzo eloadás 2011. október 15.
2
A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó
folyamatok

• A gyógyszer bejutása a szervezetbe
• A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához
• - felszabadulás a gyógyszerformából
• - felszívódás, eloszlás
• 3. Kötodés a célmolekulához
• A hatóanyag eltávolítása a szervezetbol
• (metabolizmus, kiürülés)

A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag
és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás
szabja meg.
3
Felszívódás, eloszlás
Felszívódás (abszorpció) A hatóanyag útja az
adagolás helyétol a véráramba.

• Felszívódás mértékét befolyásoló tényezok
• (biológiai és fizikai-kémiai tényezok)
• pH
• felszívódásban részt vevo felület nagysága
• a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai

Eloszlás (disztribúció) A hatóanyag útja a
véráramból a hatás helyére/helyeire.
MEMBRÁNPENETRÁCIÓ
4
Membrán felépítése
5
Legfontosabb membránalkotó molekulák

• foszfolipidek
• glikolipidek
• szfingomielin
• koleszterin

6
Az abszorpció mechanizmusa

• passzív diffúzió (koncentráció gradiens
  irányában)
• transzcelluláris
• paracelluláris

? aktív transzport (koncentráció gradiens
ellenében) facilitált diffúzió karrier
molekulák transzcitózis (endocitózis, migráció,
exocitózis)
7
Gyógyszerszeruség (drug-likeness)
Lipinski-féle 5-ös szabály
Rossz abszorpció várható, ha ? Mw gt 500 Da ?
ClogP gt 5 ? H-donor csoportok száma gt 5
(NHOH) ? H-akceptor atomok száma gt 10
(NO) kivéve aktív transzport esetén
8
A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó
fizikai-kémiai tulajdonságok
oldhatóság (logS) ionizáció (pKa,
logK) lipofilitás (logP) permeábilitás (logPe)
orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton
9
Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok)
Sav-bázis tulajdonságok leírása Savi
disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa
vagy pKs) Protonálódási állandó logaritmusa (logK)
10
Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa)
Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pKa 3-5 (2-7)
Fenolcsoport pKa 9-11
Szulfonamid pKa 9-10
Alifás primer, szekunder vagy tercier amin pKa
8-10
Aromás primer amin pKa 2-5
11
Ionizációra képes gyógyszerek aránya
75 bázikus funkciós csoportot, 20 savi
funkciós csoportot tartalmaz 5 semleges
(nemionizálható)
Wells, J. I., Ed., Pharmaceutical Preformulation,
1st ed. Ellis Horwood Ltd. London, 1988 p 25.
1999 World Drug Index 51596 gyógyszerbol 32437
gyógyszer (63) volt ionizálható
Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)
12
Az 1999 World Drug Index ionizálható
gyógyszereinek típusai
13
pKa érték jelentosége

• Meghatározza, hogy a molekula milyen
  ionizáltsági
• állapotban van különbözo pH értékeknél
• Nemionizált forma TRANSZPORT-forma (AH, B)
• Ionos forma RECEPTOR-forma (A-,
  BH)
• Ismerete nélkülözhetetlen
• analitikai feladatokban
• (pl logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez)
• technológiai kérdéseknél
• (pl injekciós oldat készítése)

14
(No Transcript)
15
Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa)
Barbitursav vs. barbitálok
Vegyület pKa Nemionizált forma aránya pH 7,4-en
Barbitursav 4 0
Barbitál 7,90 75
Hexobarbitál 8,30 90
Fenobarbitál 7,49 50
Tiopentál 7,30 45
A barbitursav hatástalansága a megfelelo
transzport hiányának tudható be.
16
Makroállandó, mikroállandó
Több ionizálható csoportot tartalmazó
molekuláknál
Makroállandó a molekula egészét
jellemzi Mikroállandó az egyes funkciós
csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi
Pl morfin (fenolos OH tercier aminocsoport)
pKa1 8,32 pKa2 9,38
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
Példa
Nitrazepám
pKa1 3,0 pKa2 10,4

• széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges,
  
• töltés nélküli, lipofil (logP 2,38) formában
  van jelen
• kedvezo transzport
• felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértéku,
• agyi penetrációjuk gyors

20
Lipofilitás

• anyagi tulajdonság
• milyen a vegyület affinitása az apoláris
  (lipofil) környezethez

• meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát
• felszívódást, eloszlást, fehérjekötodést,
  metabolizmust, kiürülést
  (farmakokinetika)

• a gyógyszertervezés kiemelt paramétere
• változtatásával befolyásolhatók az ADME
  tulajdonságok

21
A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal
Nernst
híg oldatban
terminológia P valódi megoszlási
hányados D (Papp) látszólagos megoszlási
hányados
pl. gyenge sav HA
logP logPapp log (1 10pH-pKa)
22
A lipofilitás-pH profil
23
A lipofilitás-pH profil
24
Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?

• jó prediktora a biológiai megoszlásnak
• sajátos tulajdonságai
• 13,5 Å
• D 10,34
• 2,36 M vizet old
• szerkezettel rendelkezik

25
logP az oktanol/víz megoszlási hányados
logaritmusa
? miért ért el gyors sikert?
? egyszeru, könnyen átlátható, kezelheto ?
abszolút érték, jól összehasonlítható
26
A gyógyszerek logP értéke


-2
0
2
4
6
8
gyógyszerek 90
aszkorbinsav logP -1,85 aktív transzporttal abszo
rbeálódik
metilhomatropin-bromid logP -1,68 nem szívódik
fel nem jut be az agyba
klórpromazin logP 5,34 jól felszívódik
amiodaron logP 7,57 raktározódik felezési ido
25 nap
27
Az orális felszívódás és a logP összefüggése
Obata, Sugano, et al. Int. J. Pharm. 293 183
(2005)
28
A pH-megoszlás hipotézis
Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak
nemionizált, lipofil molekulák számára
akadálytalan
B H BH HA
A-
H
nemionizált forma
ionizált forma
logP logD logPe
nem / kevéssé permeábilis
permeábilis
Shore, Brodie, Hogben J. Pharmacol. Exp. Ther.
119, 361 (1957)
29
Példa I.
Benzokain, prokain
pKa1 2,5 pKa2 8,9 logP 1,92
pKa 2,5 logP 1,89

• a benzokain szöveti pH-n 100-ban lipofil,
  nemionos alakban létezik (felületi
  érzéstelenítésre)
• a prokain szöveti pH-n 97-ban ionizált formában
  van jelen

30
Példa II.
Paracetamol
pKa 9,63 logP 0,31

• gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású
• a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van
  jelen
• per os alkalmazott készítményekbol jól
  felszívódik

31
logP meghatározása egyéb rendszerekben I.
Membránok sokfélesége miatt egyéb
oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a
biológiai megoszlás modellezésére
Kritikus kvartett használata
logP oldószere membrán típusa
oktanol / víz alkán /víz kloroform / víz PGDP / víz amfiprotikus inert (nincs H-donor, H-akceptor) foként H-donor foként H-akceptor
32
logP meghatározása egyéb rendszerekben II.

• Anizotrop rendszerek használata
• Liposzóma/víz megoszlás (logPmem)
• foszfolipidek additívek
• (PC, PS, PI zsírsavak, koleszterin, epesavak)
• Ebben az ionos forma megoszlása is jelentos!
• Immobilizált mesterséges membránok (IAM)

33
A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe
A központi idegrendszert a vér-agy gát választja
el a véredény rendszertol. A vér-agy gát
(kapilláris ereiben szorosan illeszkedo endotél
sejtek) funkciója megakadályozza a központi
idegrendszer muködéséhez szükségtelen molekulák
bejutását

• Vér-agy gáton történo penetráció
• Passzív diffúzió
• Transzporter molekulák által mediált átjutás
• (aktív transzport)
• a) receptor-mediált transzport
• b) aktív efflux transzport
• c) karrier-mediált transzport

34
Átjutás a vér-agy gáton
Passzív diffúzióval csak megfelelo
lipidoldékonyságú (logP 2 0,5) kismolekulák
jutnak át. molekulatömeg lt 400
Da hidrogén-kötések száma lt 8
? logPo/v a vér-agy gáton való átjutással
kevéssé korrelál ? ? logP logPoktanol/víz
logPciklohexán/víz az agyi penetráció jobb
prediktora
35
Példa
metilhomatropin klórpromazin
pKa 9,24 logP 5,34 logPapp7,4 1,67
logP -1,68

• a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkezo,
  nagyon poláris molekula, nem jut át a
  vér-agy gáton
• a klórpromazin szöveti pH-n 99-ban protonált
  (BH) formában van jelen, de a protonált forma
  is lipofil, így felszívódása jó, bejut a
  központi idegrendszerbe

36
Köszönöm a figyelmet!