Presentazione standard di PowerPoint

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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In un mondo ideale (Introduzione)
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Studio di Fase III Quesito di EFFICACIA

• volto a verificare
• una differenza fra trattamenti in termini di
  efficacia
• una equivalenza di trattamenti (meglio non
  inferiorità) in termini di efficacia, posto un
  ragionevole vantaggio in termini di tollerabilità

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Si ritiene che il trattamento in esame A abbia
le potenzialità per migliorare il trattamento
standard B almeno di una quantità ?

• studio di studio di
• superiorità non inferiorità
• A gt B di una A lt B non oltre
• quantità ? una quantità M
• di interesse di rilevanza
• clinico clinica

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Simulazione di un dimensionamento campionario di
uno studio di superiorità

• Mediana di sopravvivenza del
• trattamento standard B 12 mesi
• Beneficio (?) che si ritiene possa
• essere ottenuto con il trattamento
• in esame A nei confronti di B 3 mesi
• Probabilità accettabile di affermare
• erroneamente che A gt B 5

Livello di significatività statistica (P)
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Simulazione di un dimensionamento campionario di
uno studio di superiorità

• Mediana di sopravvivenza del
• trattamento standard B 12 mesi
• Beneficio (?) che si ritiene possa
• essere ottenuto con il trattamento
• in esame A nei confronti di B 3 mesi
• Probabilità accettabile di affermare
• erroneamente che A gt B 5
• Probabilità di riconoscere uneventuale
• efficacia di A rispetto a B 80

Potenza statistica
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Simulazione di un dimensionamento campionario di
uno studio di superiorità

• Mediana di sopravvivenza del
• trattamento standard B 12 mesi
• Beneficio (?) che si ritiene possa
• essere ottenuto con il trattamento
• in esame A nei confronti di B 3 mesi
• Probabilità accettabile di affermare
• erroneamente che A gt B 5
• Probabilità di riconoscere uneventuale
• efficacia di A rispetto a B 80

Dovranno essere arruolati 470 pazienti per
braccio di trattamento. Eseguire lanalisi
statistica al momento dellosservazione del 650
evento (non prima!).
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Simulazione di un dimensionamento campionario di
uno studio di superiorità

• Mediana di sopravvivenza del
• trattamento standard B 12 mesi
• Beneficio (?) che si ritiene possa
• essere ottenuto con il trattamento
• in esame A nei confronti di B 3 mesi
• Probabilità accettabile di affermare
• erroneamente che A gt B 5
• Probabilità di riconoscere uneventuale
• efficacia di A rispetto a B 80

Maturità statistica
Dovranno essere arruolati 470 pazienti per
braccio di trattamento. Eseguire lanalisi
statistica al momento dellosservazione del 650
evento (non prima!).
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(No Transcript)
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S. Ellenberg, ASCO 2009
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Che fretta cè? (Early Reporting)
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ASCO, 2005
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(No Transcript)
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On August 18, 2011, the ALTTO Independent Data
Monitoring Committee (IDMC) met to review the
first planned interim analysis. The IDMC reported
that the comparison of lapatinib alone versus
trastuzumab alone crossed the futility boundary,
indicating that the lapatinib alone arm was
unlikely to meet the pre-specified criteria to
demonstrate non-inferiority to trastuzumab alone
with respect to disease-free survival (DFS).
16
D.G. Haller
17
RL Schilsky, ASCO 2005
18
(No Transcript)
19
Studio analizzato dopo 88/128 decessi attesi
È possibile (seppure poco probabile) che
successivi studi non evidenzino una differenza
significativa in termini di OS
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Diteglielo a Giorgio Scagliotti!
RL Schilsky, ASCO 2005
23
(No Transcript)
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Trastuzumab vs observation (1st interim analysis,
2005)
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HERA 2008 interim analysis 2-year vs 1-year
Herceptin

• Statistical assumptions
• HR lt0.80
• DFS absolute reduction 4.9
• 5-year DFS 1-year arm 70
• 5-year DFS 2-year arm 74.9
• p value lt0.014 for early release of results

2yr vs 1yr Trastuzumab (2nd interim analysis,
2008)
Trial continues as planned
No data release
Final analysis triggered by 725 events (2011)
HR, hazard ratio IDMC, Independent Data
Monitoring Committee
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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INDIVIDUAL VSCOLLECTIVE ETHICS

• Perspective 1 DMCs primary responsibility is to
  patients enrolled (or to be enrolled) in trial
• Implication stop trial early if further
  results are unlikely to change conclusion based
  on interim data
• Perspective 2 DMCs primary responsibility is
  to entire patient horizon
• Implication stop trial early only if results
  are sufficiently persuasive to effect changes in
  medical practice

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INDIVIDUAL VSCOLLECTIVE ETHICS

• Perspective 1 DMCs primary responsibility is to
  patients enrolled (or to be enrolled) in trial
• Implication stop trial early if further
  results are unlikely to change conclusion based
  on interim data
• Perspective 2 DMCs primary responsibility is
  to entire patient horizon
• Implication stop trial early only if results
  are sufficiently persuasive to effect changes in
  medical practice

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J Slutsman, ASCO 2005
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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146 eventi osservati (sperimentatori) 133 eventi
richiesti per interim analysis 114 eventi
certificati (dalla central review)
? di efficacia in EGF100151 RRR33
HR 0.49 (LC 95 0.34-0.71)
Favorito Lap-Cape
Favorito Cape
43
HR 0.62 (95CL 0.41-0.95)
target ? of CALGB 9633 RRR 33
CarboTaxol better
Control better
44
Nel nome dellEtica (Selective Crossover)
45
P. Bruzzi, 1989
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
51
In caso di cross-over al trattamento vincente
lanalisi ITT potrebbe essere percepita come una
forzatura
P. Bruzzi, 1989
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(No Transcript)
53
(No Transcript)
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HERA Study design
Il cross-over è il risultato di un emendamento
proposto dal DSMB
Observation (n1698)
RANDOMISATION
CROSSOVER
HER2-positiveinvasive EBC (N5102)
Surgery (neo)adjuvantCTRT
1 year of trastuzumab 8 mg/kg?6 mg/kg 3-weekly
schedule (n1703)
(n885)
2 years of trastuzumab 8 mg/kg?6 mg/kg 3-weekly
schedule (n1701)
Stratification factors Nodal status, adjuvant
CT regimen, hormone receptor status and
endocrine therapy, age, region
Gianni L, et al. 2011 Smith I, et al. 2007
Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005
55
HERA OS at 4 years of follow-up
OS analysis at 4 years confounded by extensive
crossover
Trastuzumab 1 year
1.6
Observation
Alive ()
4-yearOS 89.387.7
Events 182213
HR 0.85
95 CI 0.701.04
P value 0.11
Months from randomisation
16601642
16401601
16151566
15771519
15241471
953828
14471398
11491175
No. at risk
17031698
Gianni L, et al. 2011
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HERA OS at 4 years, censoredfor crossover
Censored analysis suggests OS benefit of
trastuzumab for 1 year
100
Trastuzumab 1 year
7.8
80
Observation
60
Alive ()
40
4-yearDFS 89.381.5
HR 0.53
95 CI 0.440.65
P value lt0.0001
20
0
0
6
12
18
24
30
48
36
42
Months from randomisation
16401524
15771047
17031698
16601635
16151287
1524827
953331
1447636
1149479
No. at risk
Excludes data from patients randomised to
observation who crossed over to trastuzumab
(n885)
Gianni L, et al. 2011
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
CN Sternberg, ESMO 2010
61
Xe peso el tacòn del buso(la pezza è peggio del
buco)
Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen,
September 2010
62
CN Sternberg, ESMO 2010
63
Applica al tempo di sopravvivenza dei casi con
cross-over un fattore proporzionale al tempo di
cross-over stesso
CN Sternberg, ESMO 2010
64
Xe peso el tacòn del buso(la pezza è peggio del
buco)
Risultati fortemente dipendenti dal modello
scelto e dalle assunzioni iniziali
Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen,
September 2010
65
Questo o quello per me pari (non)
sono! (Non-inferiorità)
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Vista la migliore tollerabilità del trattamento
in esame A, si è disposti ad accettarne una
eventuale minore efficacia rispetto al
trattamento standard B purché questa non vada
oltre un margine M

• studio di studio di
• superiorità non inferiorità
• A gt B di una A lt B non oltre
• quantità ? una quantità M
• di interesse di rilevanza
• clinico clinica

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Simulazione di un dimensionamento campionario di
uno studio di non-inferiorità

• Mediana di sopravvivenza del
• trattamento standard B 12 mesi
• Margine (M) di eventuale inferiorità di A
• rispetto a B che si è disposti ad accet-
• tare vista la migliore tollerabilità di A 2
  mesi
• Probabilità accettabile di affermare erro-
• neamente che A è non inferiore a B 5
• Probabilità di riconoscere uneventuale
• non inferiorità di A rispetto a B 80

Dovranno essere arruolati 630 pazienti per
braccio di trattamento. Eseguire lanalisi
statistica al momento dellosservazione del 961
evento (non prima!).
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(No Transcript)
72
(No Transcript)
73
(No Transcript)
74
Ronal Harry Coase British-born American
Economist, recipient of the Nobel Prize in
Economics in 1991
 If you torture the data long enough, it will
confess.
Vi ringrazio per lattenzione