Societ

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EMICRANIA E FORAME OVALE PERVIO
R. PEPE
2
O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si,
non cè dubbio, è lei, di nuovo lei,
linvincibile, orrenda malattialemicrania, che
mi tormenta metà del caponon cè modo di
sfuggirle, non cè salvezza, proverò a non
muovere la testa .continuando a digrignare i
denti il procuratore diede unocchiata
allarrestato, poi spostò lo sguardo sul sole
che si muoveva inesorabile verso lalto e
allimprovviso, in una sorta di nauseabonda
sofferenza, pensò che la cosa più semplice da
fare eralasciare il colonnato ed entrare
nel palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere
dellacqua fredda, chiamare con voce lamentosa il
cane Banga, lagnarsi col cane dellemicrania..
e il pensiero del veleno balenò allimprovviso
seducente nella testa malata del procuratore..
a me il
veleno, il veleno.
Michail Bulgakov Il Maestro e Margherita
3
EMICRANIA PREVALENZA
4
EMICRANIA PREVALENZA
18 femmine 6 maschi 4
prima della pubertà dopo la pubertà più
nelle femmine dopo 40 anni Prevalenza bassa
negli asiatico-americani Intermedia negli
afroamericani Alta dei bianchi
Silberstein, Lancet 2004
5
M I G R A I N E FREQUECY
AGE (YEARS)
Lipton RB, Headache 2001
6
16 dallo specialista
circa 6.000.000 persone (10 della popolazione
italiana, ¾ donne)
Farmaci da banco 1.000.000 E /anno
7
(No Transcript)
8
Ictus, emicrania studio caso/controllo in
giovani donne
STROKE ISCHEMICO
OR 6.2
OR 6.2
OR 3.0
MA MA

EP
Fumo
OR 13.9
OR 10.2
Emicrania fattore di rischio indipendente per
stroke ischemico nelle giovani donne
icrementato dalluso di EP e fumo
Tzourio, BMJ 1995
9
Ictus, emicrania studio caso/controllo in
giovani donne

• Una storia personale di emicrania associa con un
  incremento
• del rischio di stroke ischemico
• La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione)
  ed emicrania
• aumenta il rischio di ictus
• La familiarità aumenta in modo significativo il
  rischio di stroke
• Più del 40 degli stroke in donne emicraniche
  insorge dopo un
• attacco emicranico

Chang, BMJ 1999
10
Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche prevale
nza
Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e
della sostanza bianca Stroke a localizzazione
occipitale o nel territorio dellart. cerebrale
post.

• Aumentato rischio di lesioni ischemiche
  subcliniche in territorio
• posteriore, icrementato con la frequenza degli
  attacchi emicranici
• Solo le donne MA e MA hanno un aumento del
  rischio di avere
• importanti lesioni a livello della sostanza
  bianca profonda
• Nessuna associazione tra emicrania e lesioni
  periventricolari
• I tradizionali fattori di rischio vascolare
  associati allo stroke
• ischemico o a lesioni della sostanza bianca non
  modificano il rischio

Kruit, JAMA 2004
11
Paradoxical embolization a potential cause
of cerebral damage in Alzheimers disease?
Purandare, Neurol Res 2006
There are considerable overlaps between vascular
dementia and Alzheimer's disease (AD), with a
suggestion that cerebrovascular disease
contributes to the neurodegenerative pathology
of AD In AD, there was evidence of an
association between 'significant'
venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and
the severity of white matter hyperintensities on
magnetic resonance imaging CONCLUSION
Paradoxical embolization through a v-aCS may be a
potentially preventable or treatable cause of
cerebrovascular disease in Alzheimers disease.
12
Ipotesi patogenetiche

• Ripetuta e prolungata ipoperfusione
• Riduzione del flusso ematico e oligoemia
  associata ad attivazione
• della coagulazione
• Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze
  attive a livello
• endoteliale (endotelina 1)
• Disidratazione in corso di attacco emicranico
• Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di
  citochine e neuropeptidi
• Apoptosi (emicrania emiplegica )
• Forame ovale pervio o prolasso della valvola
  mitrale

Trombosi ischemia
Danno tessutale diretto
Embolia ischemia
13
Meccanismi patogenetici
Emicrania familiare, componente genetica
Mutaz. gene ATP1A2 Mutaz. gene
CACNA1A pompa NaK
canali del Ca
Alterazione rilascio serotonina Blocco meccanismi
self-aborting
Aura disfunzione neuronale (ischemia rara)
stimoli corticali spreading depression
(ridotta propagazione attivià elettrica)
K, NO, glutammato, iniziale transitorio
del flusso,
prolungata del flusso ematico corticale
14
CORTICAL SPREADING DEPRESSION
2-3 mm/min
Silberstein, Lancet 2004
15

• ? Durante la vita fetale consente il passaggio
  unidirezionale del sangue dallatrio destro al
  sinistro
• ? Dopo la nascita il circolo polmonare attivato
  permette la filtrazione e lossigenazione ematica
• ? Nella maggior parte dei casi il forame ovale si
  chiude subito dopo la nascita
• ? Rimane pervio nel 27.6 della popolazione -
  20.3 piccolo, 7.3 grande

Forame Ovale Pervio

Wilmshurst P, Clinical Science 2000
16
PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PFO

• Allautopsia il 27.3 della popolazione ha un PFO
  di diametro medio 4.9mm
• (Mayo Clin Proc 19845917-20)
• LEcocardiografia con contrasto dimostra che il
  27.6 dei controlli ha uno shunt ma solo il 7.3
  è grande, il 4.9 basale e il 2.4 solo dopo
  Valsalva
• (Clinical Science 20009965-75)
• Il diametro medio del PFO è di 11mm nei pazienti
  con embolia paradossa
• (Societe Francaise de Cardiologie)

17
(No Transcript)
18
Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in
Soggetti di Controllo in Base allEtà (Studi
Caso-Controllo)
Overell JR et al, Neurology 2000551172-79
19
Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke
Criptogenico e con Stroke ad Eziologia Nota in
Base allEtà
Overell JR et al, Neurology 2000551172-79
20
Emicrania e PFO
Wilmshurst, Clinical Scientific 2001
200 subaquei
Attacco emicranico dopo immersione PFO (large) PFO (smaller) PFO
Attacco emicranico dopo immersione 26.3 12.5 1.3
21
Ictus, emicrania e PFO prevalenza
PFO PFO- PFO ictus correlato PFO ictus non correlato
Lamy, Stroke 2002 27.3 (M) 14 (M)
Sztajzela, Cerebrovascular Disease 2002 36 (MA) 13 (MA) 52 16
22
EMICRANIA CON AURA
EMICRANIA SENZA AURA
51.7
33.7
PFO
25
41.1
STROKE ETA AVANZATA
STROKE GIOVANILE
Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006
23
Emicrania e rischio cardiovascolare nella donna
3610 p. MA
10 aa
1434 (39.7 ) MA 580 CVD maggiori
OR
Stroke ischemico 1.91
IMA 2.08
Angina 1.74
Morte CV 2.33
Kurt, JAMA 2006
24

• Embolia paradossa
• Mancata inattivazione a livello polmonare
• di sostanze attivatrici (endotelina1)
• Connessione genetica (CADASIL)
• Casualità

25
DIAGNOSI PFO
26
DIAGNOSTICA PFO DTC - ECDT

• 1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici
  monitorizzabili
• 2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrità ed
  efficienza del
• poligono di Willis)
• 3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni
  extracraniche o di
• sindromi da emodiversione (furto della
  succlavia)
• 4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni
  potenzialmente
• emboligene
• 5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV)
• (Linee Guida SIDV, 2004 -
  Raccomandazione 2 Grado B)

27
(No Transcript)
28
DTC e mdc
sensibilità
90 Soluz. salina agitata
specificità 100
accuratezza 95
TEE
Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology
1999 Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000
29
4th Meeting European Society of Neurosonology and
Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999

• Paz. in posizione supina
• Butterfly da 18 G in vena antecubitale
• 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al
  butterfly
• 2 siringhe da 20 ml siringa A 9 ml sol fisiol
• siringa B 1
  ml di aria
• Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3
  vie
• Iniettare rapidamente
• MANOVRA DI VALSALVA
• Comando inizio dopo 5 sec dalliniezione del mdc
• Durata 10 sec.
• Controllo efficacia tramite riduzione della
  velocità media
• della MCA del 25

30
(finestra diagnostica entro7 sec dalla fine
somministraz. del mdc)
NORMALE NESSUN SEGNALE PFO piccolo
lt 10 SEGNALI PFO grande gt
10 SEGNALI
shower gt25 segnali curtain
segnali non contabili
(J Serena, Stroke 1998)
31
TCD STANDARDIZZATO PER LA RICERCA DI RLSh
32
(No Transcript)
33
Chiusura del PFO ed emicrania
Studi non controllati hanno dimostrato la
risoluzione o il miglioramento dellemicrania nei
paz. con stroke e nei subacquei
Study No. migraine/ no. closed () migraine improved or cured Length of follow up (months)
Wilmshurst 2000 21/37 (57) 86 up to 30
Morandi 2003 17/62 (27) 88 all 6
Schwerzmann 2004 48/215 (22) 81 all 12
Post 2004 26/66 (39) 65 cured all 6
Reisman 2004 50/120 (42) 90 mean 4
Azarbal, 2005 37/89 (42) 76 all 3
Reisman 2005 57/162 (35) 70 all 12
34
The MIST Trial
Eligible
Patients Frequent attacks (5 or more days per
month) Migraine with aura Refractory to two
different preventative medications

Transthoracic Echocardiogram
(TTE) Detects presence of right-to-left shunts
(PFOs, atrial septal defects ASDs and
pulmonary shunts) Provides semi-quantitative
assessment of size of shunt

• Closure with STARFlex
• septal repair implant
• Minimally invasive catheter-based procedure

• Sham Procedure
• Placebo group to ensure high scientific
• integrity

Randomisation of p.with PFOs .

• Follow-up
• 90-day healing period
• 90-day analysis period

PRIMARY EFFICACY ENDPOINT Comparison of incidence
of migraine in the two groups during analysis
phase
35
MIST Reduction in Headache Burden(frequency x
duration)

• p.033

37
17
MIST Trial, 2005
36
Shunt-associated migraine responds favorably to
atrial septal repair
Anzola et al, Stroke 2006
Conclusions compared with medical treatment,
closure of PFO brings about a significant
overall improvement in migraine. This seems to
occur irrespective of migraine type and previous
cerebrovascular disease. In addition to
the overall improvement, in migraine with aura,
the occurrence of aura is drammatically reduced
37

• MIgraine Stroke and Transient ischemic attack
  Events Registry after Patent Foramen Ovale closure

38

• Pazienti con emicrania e PFO associato con
  documentato episodio ischemico cerebrale
  sintomatico (stroke 1 episodio e TIA gt 1
  episodio)
• o asintomatico (RMN/TC positivo)
  criptogenetico
• Lemicrania è stata classificata secondo i
  criteri dellIHS.
• Paz. con età lt 50 anni con episodi di
  emicrania
• da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di
  trattamento
• e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3
  mesi
• antecedenti alla procedura interventistica

39
Migraine Severity Score
INTENSITY
0 NO PAIN
1 MILD (not interfering with day-time activity)
2 SEVERE (interfering with day-time activity)
3 UNBEARABLE (confined to bed)
DURATION
0 NO PAIN
1lt6 HOURS
2 6-12 HOURS
3gt 12 HOURS
FREQUENCY
0 NO PAIN
1 1-4/month
2 5-9/month
3gt10/month
AURA
0 NO AURA
1 AURA IN AT LEAST 1 ATTACK
(Anzola GP et al, Stroke 2006)
40
Visual Analog Scale
No Symptoms
Unbearable Symptoms
0
100
mm
measurement
(Huskisson, Lancet 1974)
41
Classificazione PFO con EDTC

• Grado 0
• Nessun segnale
• Grado 1
• Piccolo (1 - 10 segnali)
• Grado 2
• Medio (gt 10 segnali)
• Grade 3
• Grande (courtain)

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PROTOCOLLO dello STUDIO
Chiusura PFO

• ASA 5 mg/Kg x 6 m.
• Clopidogrel 75 mg x 3 m.

-3 m.
6 m.
12 m.

• Valutazione clinica
• TTE-ECG Holter
• TEE-TCD-RMN- EDSA
• Migraine scoring
• VAS (ultimi 3 mesi)

• Valutazione clinica
• TTE-TCD 12 m.
• Diario della cefalea
• Migraine scoring
• VAS (ultimi 6 m)

• Valutazione clinica
• TTE-TCD 6 m.
• Diario della cefalea
• Interruzione terapia

43
Cryptogenic Cerebro-Vascular Events

44
Prevalence of Cryptogenic Cerebro-Vascular Events
in Patients with Migraine

45
Prevalence of Migraine in Patients with PFO and
Cryptogenic Cerebro-Vascular Events

46
RISULTATI
47
12-Month Clinical Outcome

Absolute Number (MS) and cm (VAS)

48
Transcatheter closure preliminary results
intensity duration frequency Tot score
MIGRAINE SCORE basal 2,1 2,1 1,8 6,2
MIGRAINE SCORE 1 year 0,6 0,8 0,8 2,2
49
CONCLUSIONI

• Evidenze cliniche suggeriscono che lemicrania
  con
• aura rappresenti un fattore di rischio per
  ictus e
• un incremento della frequenza degli episodi è
  da
• considerare un fattore prognostico negativo
• In tal senso la chiusura del PFO potrebbe
  essere
• considerato un mezzo di prevenzione di eventi
• ischemici cerebrali.
• Resta tuttavia ancora incerta lindicazione ad
  una
• correzione del PFO in tutti i pazienti affetti
  da
• emicrania.