Patogenesi della miastenia gravis e delle miastenie sieronegative.

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• Patogenesi della miastenia gravis e delle
  miastenie sieronegative.
• Dott. Domenico Marco Bonifati
• U.O. Neurologia, Ospedale Santa Chiara
  di Trento

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• MIASTENIA GRAVIS
• Malattia autoimmune caratterizzata da deficit di
  forza e affaticabilità. Lastenia tende ad
  aumentare con lesercizio e a migliorare con il
  riposo.

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• I muscoli colpiti possono essere
• oculari ? ptosi, diplopia
• arti ? astenia a fare le scale, a pettinarsi,
  etc.
• bulbari ? difficoltà nella masticazione, nella
  deglutizione, rinolalia
• respiratori ? insufficienza respiratoria

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MALATTIA AUTOIMMUNE 5 CRITERI

• Anticorpo è presente 80-90 dei pz. ha anticorpi
  contro il recettore dellacetilcolina
• Gli anticorpi interagiscono con il recettore e
  sono presenti a livello della placca
• Il trasferimento passivo riproduce la malattia
• Limmunizzazione con lantigene produce un
  modello animale di malattia
• Una riduzione del titolo anticorpale migliora la
  sintomatologia.

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• Anticorpi anti-recettore dellacetilcolina
• Perdita del recettore dellacetilcolina
• Ridotta efficienza della trasmissione
  neuromuscolare
• Astenia e fatica

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MECCANISMI DI DANNO NELLA MIASTENIA GRAVIS

• Blocco da parte dei AchRAb del sito legante
  lacetilcolina
• Aumentato turnover del recettore
• Danno complemento mediato della placca
  neuromuscolare
• Citotossicità anticorpo-mediata (?)

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(No Transcript)
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• Difetto nella trasmissione sinaptica
• Aumento della trascrizioni dei geni del recettore
  dellacetilcolina
• Completo recupero dellintegrità della placca
  neuromuscolare se lattacco immune è sotto
  controllo

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• Il meccanismo immunopatogenetico prevalente in
  ogni paziente è in parte legato al repertorio
  autoanticorpale ? differenze di gravità clinica
  nei diversi pazienti.
• L'estrema complessità del recettore e dei suoi
  potenziali siti antigenici, la possibilità di
  anticorpi diversi sia per il tipo di catena
  leggera che per il tipo di sottoclasse rendono
  eterogeneo il pattern autoanticorpale di ogni
  paziente.

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Cloni di linfociti T contro il AchR sono stati
isolati dal sangue periferico e più
efficacemente dal timo di pazienti miastenici

• Ogni paziente risponde contro più epitopi e vi è
  ampia eterogeneità tra i cloni linfocitari di
  diversi pazienti (repertorio immunitario)

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GENETICA

• Nei pazienti miastenici studi di genetica hanno
  dimostrato l'associazione della MG con
  particolari antigeni HLA. Gli antigeni implicati
  sarebbero diversi in differenti popolazioni (HLA
  B8, B7, DRw3 e DRw2 nei soggetti caucasici, DRw9,
  DRw13, DQw3, B12 e A10 nella popolazione
  Giapponese ).
• Il grado di associazione con gli antigeni HLA è
  comunque variabile a seconda del sesso e dell'età
  d'esordio della malattia

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Perché vi è una diversità di sintomi e di gravità
?

• Gli anticorpi variano nella loro capacità di
  produrre sintomi miastenici.
• Ogni paziente ha una popolazione eterogenea di
  anticorpi e di linfociti B.
• La concentrazione degli anticorpi in diversi
  pazienti non correla con la gravità clinica.

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RUOLO DEL TIMO

• Circa il 75 dei pazienti presenta anomalie a
  livello timico (85 iperplasia, 15 timoma)
• Il timo contiene cellule mioidi circondate da
  cellule presentanti lantigene e linfociti T
• Breccia nella tolleranza del sistema immunitario
  (virus, stress, altro?) in un soggetto
  predisposto (B8, DRw3)
• Attacco autoimmune.

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MIASTENIA SIERONEGATIVA

• Circa il 10-20 dei pazienti non presenta
  anticorpi anti-recettore dellacetilcolina
• Possibili spiegazioni
• Gli anticorpi non sono individuati dal comune
  test diagnostico usato o Bassa affinità per
  lantigene usato nel test.
• Attività esclusivamente funzionale degli
  anticorpi.
• Presenza esclusiva di IgM anti AchR
• Anticorpi diretti contro altre proteine della
  placca neuromuscolare (Musk).

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MuSK-positive MG

• Marcata prevalenza del sesso femminile
• Prevalente coinvolgimento dei muscoli bulbari e
  mimici con alta frequenza di crisi respiratorie.
• Il timo di solito è normale per età o atrofico e
  dubbio beneficio dalla timectomia.
• Meno responsiva alla terapia immunosoppressiva
  ma la plasmaferesi produce un notevole
  miglioramento.

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Postulati di Koch per definire una malattia
autoimmune applicati alla miastenia
sieropositiva e sieronegativa.
Seropositive MG Seronegative MG
Anticorpi contro il AChR Si No
Miglioramneto dopo plasmaferesi Si Si
Difetto trasferibile al topo con il siero dei pazienti o le immunoglobuline Si Si
Caratteristiche Trasferite Difetto di trasmissione Neuromuscolare AChR ridotti Anticorpi attaccati al AChR Si Si Si Si No No
Immunizazione con lantigene Produce malattia Produce malattia
Modificata da Vincent et al. Lancet Neurology 2003
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?
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• Dice il saggio
• Non cè bisogno di viaggiare verso qualche mondo
  illusorio per trovare i principi della vita
  basta prestare attenzione ai suoi dettagli e
  sperimentarli. Quando si comincia a dubitare, è
  più probabile trovare una risposta dove comincia
  la domanda.

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• Una maggior conoscenza dei meccanismi coinvolti
  nellautoimmunità dovrebbe permettere idealmente
  una terapia specifica in grado di eliminare la
  risposta autoimmune senza interferire con il
  sistema immunitario in toto.