Prof. Dr. Abelardo Garc

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El hígado en la agresión aguda grave

• Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos
  Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

2
AGRESIÓN
RESPUESTA LOCAL
Fase I
RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA
Fase II
ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS
Fase III
MOD/MOF
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• Respuesta del hígado a la agresión
• Mecanismos de lesión hepática
• Causas y valoración de la lesión hepática
• Implicaciones del hígado en la situación de
  agresión

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• Respuesta del hígado a la agresión
• Mecanismos de lesión hepática
• Causas y valoración de la lesión hepática
• Implicaciones del hígado en la situación de
  agresión

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A. Mecanismos de lesión hepática
Alteración de la microcirculación hepática
Proliferación hepatocitaria
Formación de la bilis
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I. Alteración de la microcirculación hepática
PORTAL TRACT
ZONES
3 2 1
CENTRAL VEIN
PORTAL TRACT
PORTAL TRACT
7

• La alteración de la microcirculación con
  alteración de la oxigenación tisular es clave en
  la situación crítica y la corrección de sus
  alteraciones se correlaciona con el pronóstico
• Al contrario que otros órganos, la
  microcirculación hepática recibe sangre de dos
  tipos de vasos aferentes el sistema portal
  (sinusoides y hepatocitos) y la arteria hepática.
  Aproximadamente el 25 del gasto cardiaco se
  distribuye al hígado con una razón portaarteria
  hepática de 31 a 41 y con mecanismos
  compensatorios entre los dos sistemas
• Además, las endotelinas como vasoconstrictores y
  el óxido nítrico (NO) como vasodiladator son
  claves para la regulación local de la
  microcirculación hepática
• El papel del sistema nervioso autónomo no ha sido
  clarificado

8
II. Proliferación hepatocitaria
PORTAL TRACT
PORTAL TRACT
PORTAL TRACT
PORTAL TRACT
PORTAL TRACT
PORTAL TRACT
CENTRAL VEIN
9

• La lesión hepática se ha asociado con mortalidad
  aumentada en las células hepáticas
• Habitualmente esta muerte es secundaria a dos
  mecanismos diferentes
• Apoptosis
• Necrosis

No sería aventurado pensar que la suma de los
dos mecanismos inician los sistemas de
comunicación intracelular
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• Apoptosis hepática (acción individual o
  simultánea de)
• Hipoxia tisular, hipoperfusión, IR
• Mediadores inflamatorios (IL-1, FNT aceleradores
  apoptóticos)
• Radicales libres
• Toxinas bacterianas
• Toxicidad a drogas
• La presencia de apoptosis es mas común en
  pacientes con alteración histológica hepática
  grave (inflamación portal y lobar necrosis
  lobar colostasis ductal)

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• La apoptosis objetivada postagresión conlleva
  proliferación hepatocitaria, pero el hígado no
  puede recuperar la masa hepática y la
  concentración proteica lo que se traduce en una
  concentración proteica hepática disminuida
• Otra asociación fisiopatológica con la apoptosis
  es la alteración y disfunción mitocondrial

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• La rotura de membranas y la liberación de
  contenido celular asociado a la necrosis induce a
  inflamación con migración de células
  inflamatorias y liberación de citocinas
  pro-inflamatorias y radicales libres que a su vez
  generan más destrucción tisular.
• Post agresión se ha objetivado necrosis hepática
  en un 5-15
• de pacientes, siendo esta necrosis focal o zonal,
  central o paracentral y algunas veces micro focal
  

13
III. Formación de bilis
Sangre
Bilis


14

• La secreción biliar es un proceso activo y
  relativamente independiente del flujo sanguíneo
  total del hígado, excepto en condiciones de shock
• En la situación de trauma y de sepsis se objetiva
  frecuentemente (hasta en un 26 ) colostasis
  intrahepática no obstructiva. Este fenómeno es
  secundario a un sumatorio de procesos
• sepsis
• nutrición parenteral
• toxicidad de los medicamentos

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• Su mecanismo de producción se asocia o relaciona
  con alteración basolateral y canalicular del
  transporte de ácidos biliares y aniones orgánicos
• Ello es posiblemente secundario a una reducida
  expresión de las proteínas de transporte y del
  RNA que conlleva a un aumento de la bilis
• Por otra parte y debido a que los ácidos biliares
  contribuyen
• a la regeneración hepática podemos especular que
  una
• disminución en la secreción biliar representa un
  factor más
• de lesión del hepatocito post agresión

16

• Respuesta del hígado a la agresión
• Mecanismos de lesión hepática
• Causas y valoración de la lesión hepática
• Implicaciones del hígado en la situación de
  agresión

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• La alteración en los
• Test de Función Hepática
• es un evento común en los pacientes críticos

• La disfunción hepática es un evento común en los
  pacientes críticos

Tras una agresión grave se objetiva una
disfunción hepática de grado variable que está
habitualmente relacionada con la severidad y
etiología de la agresión
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• Puede estar originada por una cirrosis previa o
  por causas más inmediatas de insuficiencia
  fallo hepático como
• drogas
• sepsis
• SNE (NPT )
• SCA
• trasplante hepático
• alguna de las múltiples etiologías de la
  hepatitis

19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
Fisiopatología del incremento de la PIA
22
Escenarios

• batería hepática
• alteraciones morfológicas
• hipoperfusión del eje hepatoesplácnico

23

• Los cambios o alteraciones en la batería hepática
  son un hallazgo común de estos pacientes por lo
  que a priori debemos hablar mas de alteraciones
  de los test de función hepática que de lesión
  hepática propiamente dicha
• Las alteraciones morfológicas que solemos
  encontrar pertenecen al grupo de la degeneración
  grasa y son per se reversibles dependiendo su
  significado clínico tanto de la causa como de la
  severidad de la acumulación
• La hipoperfusión del eje hepatoesplácnico
  condiciona un mayor incremento en los procesos
  sépticos y en la aparición de fallo orgánico

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Indicadores Bioquímicos de Agresión Hepática

• Aminotransferasas séricas
• enzimas intracelulares
• catalizan la transferencia de los grupos amino a
  cetoglutarato
• ALT (GPT) predominantemente hepática
• AST (GOT) hígado gt músculo cardiaco gt músculo
  esquelético gt riñón
• mala correlación con la magnitud de la necrosis
  hepatocelular
• su rápida caída junto con el aumento de la
  bilirrubina y un PT prolongado se ha asociado con
  mal pronóstico

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SOFA
1 2 3 4
PaO2/FiO2 lt 400 lt 300 lt 200. VM lt 100.VM
Plaquetas lt 150.000 lt 100.000 lt 50.000 lt 20.000
Bilirrubina 1,2-1,9 2-5,9 6-11,9 gt 12
T/A lt 70 Dopa-Dobuta ? 5 Dopa gt 5 NA ? 0,1 Dopa gt 15 NA gt 0,1
GCS 13-14 10-12 6-9 lt 6
Riñón 1,2-1,9 2-3,4 3,5-4,9 lt 500 ml/d gt 5 lt 200 ml/d
26
Jeschke MG Herndon DN - 2007

• Los tres enzimas que se alteran más
  frecuentemente entre el 50 y 200 sobre los
  valores normales en la enfermedad hepática y en
  la disfunción hepática en la situación
  post-agresiva son la fosfatasa alcalina (FA), la
  transaminasa glutámicooxalacética (GOT o AST) y
  la transaminasa glutámicopirúvica (GPT o ALT)
• (en los pacientes quemados se elevan la AST, ALT
  y FA durante la primera semana volviendo a rango
  de normalidad a las 3-5 semanas. Si el daño
  hepático persiste y/o se desarrolla sepsis, los
  enzimas persisten elevados o se vuelven de nuevo
  a elevar )

27

• Alteración de los test de función hepática (que
  habitualmente se elevan en los pacientes que
  fallecen)
• Bilirrubina sérica
• Gamma-GT
• ALT (GPT)

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• Actualmente consideramos que no existe un test
  ideal que a tiempo real y a pié de cama valore la
  función hepática en los pacientes críticos
• Los test dinámicos como la velocidad de
  desaparición plasmática del verde de indocianina
  o el test de monoetilglicinxilidique (metabolismo
  de la lidocaína) parecen ser superiores a los
  test estáticos

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• Los cambios o alteraciones en la batería hepática
  son un hallazgo común de estos pacientes por lo
  que a priori debemos hablar mas de alteraciones
  de los test de función hepática que de lesión
  hepática propiamente dicha
• Las alteraciones morfológicas que solemos
  encontrar pertenecen al grupo de la degeneración
  grasa y son per se reversibles dependiendo su
  significado clínico tanto de la causa como de la
  severidad de la acumulación
• La hipoperfusión del eje hepatoesplácnico
  condiciona un mayor incremento en los procesos
  sépticos y en la aparición de fallo orgánico

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(No Transcript)
31
Necrosis en Zona 3 (centrolobulillar)

• Colostasis canalicular
• Bilis en canalículos dilatados (negra)
• Cuerpo apoptótico (blanca)

Colostasis ductal e inflamación. Ductos biliares
dilatados y rellenos de bilis (negra)
32

• Inflamación portal (73 )
• Necrosis centrolobulillar (80 )
• Inflamación lobular (67 )
• Colangitis/colangiolitis (20 )
• Lesión mixta colostática/hepática (40 )
• Esteatosis (73 ) que afecta al 5 80 del
  parénquima hepático
• La presencia de inflamación portal (biopsia)
• se asocia a aumento en el tiempo de
  hospitalización (p 0,026)

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• Los cambios o alteraciones en la batería hepática
  son un hallazgo común de estos pacientes por lo
  que a priori debemos hablar mas de alteraciones
  de los test de función hepática que de lesión
  hepática propiamente dicha
• Las alteraciones morfológicas que solemos
  encontrar pertenecen al grupo de la degeneración
  grasa y son per se reversibles dependiendo su
  significado clínico tanto de la causa como de la
  severidad de la acumulación
• La hipoperfusión del eje hepatoesplácnico
  condiciona un mayor incremento en los procesos
  sépticos y en la aparición de fallo orgánico

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(No Transcript)
35
II. Implicaciones del hígado en la situación de
agresión
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HÍGADO
RESPUESTA AL TRAUMA
RESPUESTA EN NORMALIDAD
Síntesis de proteinas de Fase aguda PCR,haptoglob
ina, ?2 macroglobulina,
Síntesis de proteinas Albúmina,Prealbúmina Transf
errina
OBJETIVO Restaurar homeostasis
37
The Gut Under Aggression
Three hit model theory
Deitch et al. 2002
38
1º hit
39
Gut dysfunction
Alteration of GI microflora
Breakdown of mucosal barrier
Alteration of the host defenses
40
(No Transcript)
41
2º hit
42
Increased GI Permeability Translocation
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45

• La agresión produce cambios agudos en el tracto
  GI que pueden condicionar la entrada en el
  organismo de bacterias y otros bioproductos
  (citocinas ) procedentes del intestino
• bien documentada en animales, no se conoce su
  incidencia en humanos
• la NE precoz o determinados nutrientes parecen
  prevenirla

46
3º hit
47

• La permeabilidad intestinal aumentada y/o la TB
  (citocinas, endotoxinas, bacterias ?) se asocia a
  una respuesta inflamatoria sistémica que puede
  contribuir a DMO/FMO

48
(No Transcript)
49
. quizás lo mas importante es el conocimiento de
la interacción entre la lesión en si misma y el
hígado, definido no solo como el principal órgano
responsable de la producción de proteínas de fase
aguda sino como el modulador de la respuesta
inflamatoria sistémica
50
Respuesta hepática de fase aguda (Modificado de
Jeschke)

IL-6 LIF IFN-? IL-11 TGF-ß
Fiebre

Proteínas hepáticas constitutivas
TNF
-
Eje Hipotálamo-Hipofisario
-

IL-1

-
glucocorticoide
Potenciador de la actividad




SDMO
Proteínas Reactantes de Fase Aguda
Complemento Proteínas de la coagulación
Proteínas ligadas a metales Inhibidor de la
proteinasa
51
Aproximaciones terapéuticas
52

• Aminoácidos ramificados (AARR) La alteración del
  metabolismo de los AA es uno de los marcadores de
  la enfermedad hepática. Se caracteriza por
  niveles bajos de AA ramificados y niveles
  elevados de AA aromáticos y metionina
• Glutamina Se ha observado, en estudios
  experimentales en ratas, que revierte la
  inhibición del metabolismo mitocondrial del
  hepatocito durante la endotoxemia. La glutamina
  también puede proteger de la disfunción hepática
  secundaria a nutrición parenteral disminuye la
  permeabilidad intestinal y reduce la traslocación
  bacteriana. También mejora la inmunidad
  intestinal. Su empleo en pacientes con enfermedad
  hepática y ureagénesis alterada se asocia a
  hiperamonemia de difícil traducción clínica
• Taurina El déficit de taurina puede jugar un
  papel en la enfermedad hepática asociada a la
  nutrición parenteral. Es fundamental en la
  formación de las sales biliares conjugadas (ácido
  taurocólico)
• Cisteína Precursor del glutation, que tiene
  actividad antioxidante. Su biosíntesis está
  comprometida en la enfermedad hepática. La
  adición de cisteína a la nutrición parenteral
  permite la reducción de la cantidad de metionina,
  limitando la hepatotoxicidad.
• Tirosina Se sintetiza a partir de la
  fenilalanina en el hígado y su actividad está
  disminuida en la disfunción hepática
• Pre-probióticos Pueden ser beneficiosos en
  pacientes cirróticos potencialmente por mejorar
  la composición del tracto gastrointestinal y su
  función barrera se reduce el riesgo de infección
  y sepsis. En un ensayo clínico realizado en
  pacientes después de un trasplante hepático, la
  incidencia postoperatoria de infecciones
  bacterianas disminuía significativamente en
  pacientes que recibían pre y probióticos frente a
  los que recibían prebióticos solos. Además, la
  duración de la antibioterapia era menor.
• Simbióticos La fibra fermentable y las bacterias
  vivas pueden tener beneficios en los pacientes
  sometidos a trasplante hepático o hepatectomías,
  principalmente secundarias a neoplasia biliar.

53

• Hormona de crecimiento humana recombinante La
  rhGH modula la respuesta de fase aguda a través
  de la expresión de la IL-1 (decrece la respuesta
  Tipo I e incrementa las proteínas constitutivas
  hepáticas aunque no se ha demostrado efecto sobre
  la respuesta Tipo II o la IL-6). Como efecto
  secundario se ha descrito el incremento de los
  triglicéridos y el hígado graso
• Factor de crecimiento hepatocitario (HGF)
  estimula a las proteínas constitutivas tras
  agresión. Aunque su mecanismo de acción no queda
  claro parece ser que estimula la síntesis de la
  C/EBPß que regula a esas proteínas
• ILGF-I combinado con IGFBP asociado a su
  principal proteína transportadora modula la
  respuesta de fase aguda y participa en la
  regeneración hepática post-trauma
• Insulina aumenta la síntesis proteica hepática
  (aumento de la albúmina y disminución de las
  proteína c-reactiva) decreciendo la respuesta
  inflamatoria hepática al disminuir la citocina
  hepática proinflamatoria, IL-1ß y el TNF a
  niveles pre-traslacionales. Además afecta a la
  señal de transcripción hepática y atenúa la
  transcripción a niveles moleculares
• Propanolol decrece el almacenamiento hepático de
  grasa al limitar la liberación de ácidos grasos