Methylfenidaat en de hersenontwikkeling Dr. L. Reneman

1
Methylfenidaat en de hersenontwikkelingDr. L.
Reneman
Afdeling Radiologie, academic medical Center,
Universiteit van Amsterdam
2
Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat
(MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. neuronal
inprinting. Kan potentieel belangrijke
functionele gevolgen hebben. Dit is nog niet
goed onderzocht
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
3-x toename stimulantia, 2-x SSRIs en 28-x voor
clonidine 1991-1995
tekst
1. 12.3/1000 lt5y
2. 3.2/1000 lt5y
3. 2.3/1000 lt5y
(Zito et al., JAMA 2000)
9
(No Transcript)
10

• Dr. Abraham Jacobi
• Kindergeneeskunde is niet de behandeling van
  miniatuur mannen en vrouwen, met gereduceerde
  doses in kleinere lichamen.
• 1880

11

• Pharmacologische richtlijnen nog steeds
  gebaseerd op volwassenen.
• Weinig/niets bekend over de lange-termijn
  effecten
• evidence based medicine ?
• Dopamine (DA) rol in etiologie belangrijke
  neuropsychiatrische
• ziektebeelden.
• Weinig bekend over effecten tijdens
  hersenontwikkeling.
• (Proefdier)studies ? verschillen in effecten
  volgroeide en ontwikkelende brein

12
Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we
dit onderzoeken
13
Witte stof ontwikkelt door tot wel 40e
levensjaar Mate van toename stabiliseert rond 20e
levensjaar Ontwikkeling grijze stof is regio
specifiek. 18e levensjaar maximum M.u.v.
dorsolaterale PFC neemt nog toe 16-23
jaar Volwassenheid 23 jaar
14
Wat weten we? (I)
Anatomische maturatie Brein adolescent of kind
volwassen brein
Sowell 1999
15
Gied 1999
16
Dus maturatie afhankelijk van Leeftijd Stof
(grijs-wit) Hersengebied Geslacht
17
Wat weten we? (II)
Functionele maturatie Adolescentie
novelty-seeking (exploratief gedrag) ? toename
functionele activiteit PFC. Stimulantia
reduceren novelty seeking. MPH ? adolescente
neuronale activatie krijgt volwassen
patroon Dus, met functionalitiet farmacologisch
mee te spelen
18
In ADHD MPH ?normaliseert neuronale activatie
tekst
Vaidya et al., PNAS 1998
19
Wat weten we? (III)
Neuronal imprinting
Vroege blootselling aan drugs beinvloedt het
syteem/de neuronale activiteit, wanneer het
middel zelf al is geelimineerd, D.m.v.
programmeren van de ontwikkeling Vaak effecten
tegenovergesteld van waarvoor het middel wordt
gegeven. Enkele voorbeelden
20
Kernboodschap ? Behandeling met methylfenidaat
(MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. neuronal
inprinting.
21
(No Transcript)
22
Pre-pubertal exposure to amphetamine in the rat
increases dendritic branching in the PFC but not
in the nucleus accumbens.
23
(No Transcript)
24

• Meeste studies gekeken naar MPH kans op
  verslaving
• Op kinderleeftijd ? geen verhoogde kans op
  verslaving
• (Loney 2002), mogelijk zelfs verlaagd (e.g.
  Biederman 1999).
• In proefdieren teruggevonden, naast angstig en
  depressief
• gedrag (Bolanos 2008, Bouet, submitted).

25
(No Transcript)
26
Neuronale imprinting structurele
veranderingen Volwassenheid van brein bepaalt
voor groot deel de neuronale imprinting, en dus
de lange termijn effecten. Door fine-tunen van
connecties en functies.
27
Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat
(MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. neuronal
inprinting. ? Kan potentieel belangrijke
functionele gevolgen hebben.
28
Niet behandelde ADHD patiënten m.n kleiner
volume witte stof vs. controle kinderen (-10.7)
en behandelde ADHD kinderen (-8.9) (Castellanos
2002).
29

30
Corticale dikte 1e scan 12,5 j, 2de 16,4j 19
non-treated ADHD, 24 treated ADHD, 294
controles 1e scan geen verschil ADHD groepen
(zelfde Vg in medicatie exposure?) Non treated
ADHD groep corticale afname. Genormaliseerd in
treated groep. Door trofische effecten van MPH,
of ? lokale neuronale activateit (activatie
gerelateerde neuroplasticiteit) ? normale
corticale ontwikkeling
31
Shaw 2009
32
Toename in rCBV (MPFCx, cingulate, thalamus)?
afspiegeling van ? corticale activatie na MPH in
ADHD (zie ook Vaiya 1998). Permanent verandert
door MPH. In overeenstemming met studie in ADHD
kinderen ? CBF frontostriataal (PFC, caudate,
thalamus) dysfunctioneel in ADHD.
33
Andersen 2008
34
Increased CBF following treatment 8 weeks (7-14y)
Kim 2001
35
Wat weten we? (conclusie)
Neuronal imprinting proefdierstudies
verschillende effecten tussen volgroeide en
ontwikkelende brein (functioneel als anatomisch).
Nog minder bekend in de mens. (Witte stof)
volume ? Cortical thickness ? CBF ? Humane
studies beperkt door niet medicatienaief
(neuronal imprinting al geschied), kleine sample
sizes, cross-sectionele opzet. Geen direct
DA-erge informatie
36
Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat
(MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. neuronal
inprinting. Kan potentieel belangrijke
functionele gevolgen hebben. ? Dit is nog niet
goed onderzocht
37
Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we
dit onderzoeken
38
Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat
(MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. neuronal
inprinting. Dit is nog niet goed onderzocht Kan
wel potentieel belangrijke functionele gevolgen
hebben.
39
Wat willen weten
Vindt neuronal imprinting daadwerkelijk plaats?
Wat zijn hiervan de functionele gevolgen?
Wat zijn belangrijke confounders? ?
Aanpassingen m.b.t. voorschrijven van medicijnen
aan kinderen. ? Voorspellingen m.b.t. treatment
outcome?
40
Wat weten weWat willen we wetenHoe kunnen we
dit onderzoeken
41
(No Transcript)
42
ePOD projectgroep Projectleider Dr. L. Reneman,
afd. Radiologie AMC KJ Psychiatrie de Bascule
Prof. F. Boer, Dr. R. Lindauer KJ Psychiatrie
Triversum Dr. G. Berden, Drs. M.
Bottelier Psychiatrie AMC prof. D. Denys, W v.d.
Brink Nucleaire Geneeskunde AMC Prof. J.
Booij NIN Prof. D. Swaab Afdeling Radiogie Dr.
C. Majoie, Dr. M. de Ruiter, Drs. M. Schouw
43
ePOD
Doelstelling Leeftijdsafhankelijke effecten van
MPH op de uitgroei van het DA systeem
bepalen Secundaire doelstelling Leeftijdsafhankel
ijke effecten van MPH mbv functionele
uitkomstmaten (fMRI, neuropsychologische testen)
44
Plan van aanpak Effect van leeftijd na
chronische behandeling met MPH op markers van DA
systeem (m.n. DAT) in proefdieren en in
patiënten Patiënten Placebo-gecontroleerde trial
met MPH 16 weken 80 ADHD jongens (10-12 jaar)
en volwassen ADHD mannen (23-30 jaar) zelfde
MRI technieken en gedrag.
45
Belangrijkste uitkomstmaten
MR imaging DA neurotransmitter
systeem pharmacologische MRI (phMRI) DTI fMRI
Bepalingen voor en na behandeling Binnen de
leeftijdsgroep medicijn vs. placebo/control
46
Overwegingen bij CCMO aanvraag Geen treatment
delay maar potential benefit Maatschappelijke
urgentie Na einde trial overgang op open actieve
behandeling Door placebo gecontroleerde studie
opzet minder proefpersonen geeincludeerd
Verwaarloosbaar toegevoegd risico bij
studiedeelname Minimaal toegevoegde belasting
bij studiedeelname
47
Wat weten we straks? 1) Bewijs dat neuronal
imprinting daadwerkelijk plaatsvindt 2) Waar in
de hersenen 3) Welke functionele gevolgen Wat
heeft u hieraan? Begin van uitgebalanceerde
medicatiestudie. Straks weten we beter wanneer
en wie u moet gaan behandelen
48
Kernboodschap Behandeling met methylfenidaat
(MPH) gaat mogelijk gepaard met zgn. neuronal
inprinting. Dit is nog niet goed onderzocht Kan
wel potentieel belangrijke functionele gevolgen
hebben.