State-of-the-Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten

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State-of-the-Art Radionuklidpeptidtherapie
(PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten

• Michael GABRIEL
• AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und
  Endokrinologie
• Medizinische Universität Innsbruck,
  Universitätsklinik für Nuklearmedizin
• 18. Jänner 2013 OGN Zell am See

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• Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär
  vorkommenden Tumore entspringt dem
  Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5) bzw. dem
  Bronchopulmonalsystem (ca. 25,3).
• Diese Art der Tumore zeigen häufig typische
  klinische Symptome (Diarrhoe oder Flush),
  verursacht durch biogene Amine, Neuropeptide und
  Neurotransmitter des Tumorgewebes
  (funktionell-aktiv)
• Bei 40-60 aller Patienten liegen zum Zeitpunkt
  der Diagnosestellung bereits Metastasen vor.
• Somatostatinrezeptorexpression !!

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In Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic
tumors ESMO Clinical Practice Guidelines for
diagnosis, treatment and follow-upÖberg et al.
Annals of Oncology 23 (Supplement 7)
vii124vii130, 2012
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Rezeptor-mediierte-Bildgebung
Als Beispiel das Somatostatin
Analogon (68GaDOTA-TOC)
68GaDOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)
Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR)
Metabolisierung
Tumorzelle
Anreicherung
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Affinity Profiles
Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39
(Suppl 1)S103S112
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Radionuklidpeptidtherapie
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Lutetium-177 versus Yttrium-90
Nuklid Halbwertszeit (d) Zerfallsart Max. Beta-Energie (MeV) Optimaler Durchmesser von Läsionen
90Y 2,7 Beta 2,27 3,4 cm
177Lu 6,7 Beta, Gamma 0,497 2 cm
Physikalische Charakteristika von derzeit am
meisten verwendeten Radionukliden für die
Radionuklidtherapie mit markierten
SST-Analoga 177Lu ist durch seine Beta- und
Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann
zugleich für die Szintigraphie und Dosimetrie
genutzt werden.
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Combination Radionuclide Therapy Using 177Lu-
and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs Marion de
Jong et al. J Nucl Med (46) 2005, suppl
113S-17S.
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Therapiemodalität Bei wem? Wie? Wann?
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Indikationen

• Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei
  Patienten mit metastasierten / inoperablen
  Tumoren mit deutlicher SSTR-Expression in der
  nuklearmedizinischen Bildgebung (Szintigraphie /
  PET)
• In erster Linie bei Patienten mit Tumoren
  neuroendokrinen Ursprungs

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Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Läsion(en) die keine SSTR-Expression
  aufweist(en)
• Lebenserwartung lt 3 Monaten
• Karnofsky-Index lt 50
• Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin gt 1.7 mg/dl,
  24 h-Kreatinin-Harnausscheidung lt 70 ml/min, GFR
  lt 30ml/min)
• Ausgeprägte Blutbildveränderungen
• CRP-Anstieg als Indikator für eine akute
  Entzündung
• Laufende antitumorale Therapie wie
  Chemotherapie,
• Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT
  individuell zu entscheiden

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Cave! - Nierenfunktion
Diabetes Mellitus Arterielle Hypertonie
Bodei L et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008)
3518471856
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Protokolle

• 90Y-DOTA-TOC

• 177Lu-DOTA-TATE

• 2-4 Einzelgaben
• 2000-4400 MBq Einzeldosis
• Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-Oct
• Abstand zw. den Therapien, 6-8 Wochen
• Basler Protokoll

• 4 Einzelgaben
• 7400 MBq Einzeldosis
• Therapiebegleitende Dosimetrie
• Abstand zw. den Therapien, 6-10 Wochen
• Rotterdamer Protokoll

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Innsbrucker Protokoll
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111In-DOTA-Tyr3-OCTREOTIDE Dosimetrie

• Primärtumor
• gt50 Gy/GBq
• Lebermetastasen
• gt20 Gy/GBq

24h p.i.
48h p.i.
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Treatment Algorithm. Öberg et al. Annals of
Oncology 23 (Supplement 7) vii124vii130, 2012
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? ? ?
Algorithm for the treatment of patients with
inoperable and/or metastasized GEPNETs. Kwekkeboom
et al. Endocrine-Related Cancer (2010)
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1. Interdisziplinäres Management (Tumorboard)
2. Zentrumsbildung

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Ergebnisse 90Y-DOTA-TOC
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2/3 objektives Ansprechen resp. Stabilisierung
Besserung der Symptome bei einem Großteil der
Patienten mit Carcinoidsyndrom J Clin Oncol
281652-1659
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Gutes Therapieansprechen korreliert mit einem
längeren Überleben ! - Analyse in 1109
Patienten J Clin Oncol 292416-2423.
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Ergebnisse 177Lu-DOTA-TATE
23
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2008
262124-2130.

• Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts.
• Analyse der Toxizität in 504 Pts.
• Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq
• 4 Therapiezyklen
• Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen

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Wirksamkeit

• Median Time to Progression in Patienten, die
  keine PD hatten 40 Mo.
• Median OS von der Diagnose 128 Mo.
• Verglichen mit historischen Kontrollen -
  Überlebensvorteil von 40 72 Mo.

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Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 262124-2130.
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Prädiktoren für gutes Therapieansprechen
hoher initialer Tumoruptake geringe
Lebermetastasierung
- geringer Karnofsky-Index hohe Tumorload
Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 232754-2762.
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Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben
177Lu-DOTA-TATE Posttherapeutischer
Scan Patientin der Universitätsklinik für
Nuklearmedizin Innsbruck
28
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 262124-2130.
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68Ga vor PRRT
68Ga nach PRRT
18F-FDG nach PRRT
34-jähriger Patient mit einem metast.
NE-Pankreastumor vor und nach PRRT Zeichen
einer Entdifferenzierung mit prognostisch
schlechtem Verlauf
CT vor PRRT
CT nach PRRT
Gabriel et al. J Nucl Med. (2009), 501427-1434
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Nebenwirkungen

• Akute- Übelkeit in 25, Erbrechen in 10-
  Hormon-bezogene Krise in 6 Pts.
• Subakute- Hämatolog. NW WHO III,IV in 9,5-
  passagerer Haarverlust 62 der Pts.
• Schwerwiegende NW in 9 Pts.- Niereninsuffizienz
  in 2 Pts.- Leberschaden in 3 Pts.- MDS in 4 Pts.

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Quality of Life in 265 Patients with
Gastroenteropancreatic or Bronchial
Neuroendocrine Tumors Treated with
177Lu-DOTA0,Tyr3Octreotate Khan et
al. J Nucl Med 2011 5213611368
1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life
(QOL), Karnofsky Index, and symptoms improved
clinically significant . 2. There was no
decrease in QOL in patients who had no symptoms
before therapy. 3. Improves the patients
self-assessed QOL.
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Improved Control of Severe Hypoglycemia in
Patients with Malignant Insulinomas by Peptide
Receptor Radionuclide Therapyvan Schaik E et al.
J Clin Endocrinol Metab 2011

1. Five patients with metastatic insulinomas had
   stable disease for a mean period of 27 months.
   During these months, the patients were without
   any hypoglycemic episodes. Finally, three of five
   patients died because of progressive disease.
2. PRRT can stabilize tumor growth and can be very
   successful in further controlling severe
   hypoglycemia in malignant insulinomas.
3. This resulted in improved survival outside the
   hospital setting.

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68Ga-PET im Nov. 2010
68Ga-PET im Mai 2011
Insulinom, Primum im Pankreas-schwanz mit
ausgedehnter hep. Filial.
Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC -
Gesamtaktivität von 8580 MBq
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Zusammenfassung
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Wirksamkeit der PRRT
mean 24 range 14-48
In case of progression after 90Y-DOTA-TOC,
177Lu-DOTA-TOC was used
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Zusammenfassung (2)

• Rel. vergleichbare Ergebnisse Lu-177 und Y-90
• Passageres NW-Profil v.a. GI-NW, hämatologische
  NW
• Cave dauerhafte Nierenschäden speziell bei
  höheren Einzeldosen, Vorschäden, hoher
  Nierenuptake,
• Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für
  QOL.
• Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere
  Ergebnisse
• Responder zeigen auch ein längeres
  progressionsfreies Überleben

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Quo Vadis?- Herausforderungen für die Zukunft
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1. Therapiemodalität - Fraktioniert vs.
   hochdosierte Aktivitäten - Lu-177 / Y-90
2. Kombinationen mit anderen Therapie-(formen),
   z.B. Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,
3. Neue Isotope Bi-213,
4. Verbesserter Nierenschutz
5. Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev.
   auch im (neo-)adjuvanten Setting
6. Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten
7. Finanzierung - Zentrumsbildungen

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Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!