Quando

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Quando è il momento del trapianto
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Epatite C e Trapianto

• La causa più frequente di trapianto
• Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente
• La recidiva di malattia è la regola
• Ridotta sopravvivenza dellorgano trapiantato
• Una terapia in profilassi può alterare la storia
  naturale della recidiva epatitica
• Necessario ottimizzare i risultati
• Ridurre la mortalità in lista dattesa

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Obiettivi del trattamentoprima del trapianto

• Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità
  di trapianto
• Prevenire la recidiva epatitica
• Migliorare la sopravvivenza dellorgano
  trapiantato
• Ma il trattamento è limitato da
• Scarsa tollerabilità
• Aumentato rischio di scompenso e morte
• Il 35 è eleggibile a terapia antivirale (MELD
  score lt 18)

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Stabilizzare la malattia

• Lo stadio di fibrosi influenza la SVR
• Naive F4 GT1 SVR 33, GT2/3 SVR 57
• Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4
  gruppi
• F3, piastrine gt 125 F3, piastrine lt 125
• F4, piastrine gt 125 F4, piastrine lt 125
• La SVR varia dal 23 al 9 e nella metà dei
  pazienti
• era necessario ridurre la dose
• I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare
  per la scarsa tollerabilità, ma sono anche
  difficili da curare perché resistenti alla terapia

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Studio HALT-C SVR unico predittore di
regressione della fibrosi

• Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è
  riduzione significativa degli eventi clinici
  maggiori e della mortalità
• Nei cirrotici il 33 degli SVR migliora di almeno
  uno stadio

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Modello di Markov la terapia nel cirrotico GT1
in lista di attesa per LT è utile?

• Terapia pre-trapianto nella malattia compensata
• Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata
• Terapia nel post-trapianto

• Il paziente con cirrosi è difficile da trattare,
  è difficile da curare ma in quali pazienti il
  trattamento è vantaggioso?
• nei pazienti compensati, la SVR permette di
  risparmiare 42.000 per paziente, permette di
  ridurre la mortalità e lincidenza di HCC
• questi risultati sono superiori a quelli
  ottenibili nella fase di scompenso o nel
  post-trapianto

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Selezione nella cirrosi scompensata

• Questi pazienti hanno scarsa probabilità di
  risposta alla terapia e sono ad alto rischio di
  complicazioni (scompenso e morte)

• Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti
  in lista di attesa per LT con MELD score lt 18
  bisogna iniziare con basse dosi

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La SVR migliora gli outcomes clinici nella
cirrosi scompensata
La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di
eventi avversi seri hanno limitato sino ad ora
luso della terapia antivirale in questo setting
di pazienti
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Prevenzione della recidiva post-trapianto

• Il 20 dei pazienti con cirrosi scompensata può
  ottenere SVR, ma durante trattamento il virus
  può diventare undetectable nel 30-60 dei
  pazienti
• Una considerevole proporzione di pazienti può
  arrivare al trapianto con virus non detectabile
• SVR, ETR si associano a minor recidiva
  post-trapianto
• I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane
  dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a
  recidiva nel successivo follow-up

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Effetto della durata della terapia sulla di
pTVR
La maggior durata del trattamento influenza
significativamente la risposta nel regime LADR
PegIFN a-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg
se tollerato in associazione a RBV 600 mg/die
sino a 1200 mg/die se tollerata
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La clearance di HCV-RNA e la sopravvivenza OLT

• La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha
  conseguenze sullorgano trapiantato?
• Dalla valutazione retrospettiva del registro
  nazionale trapianti emerge
• Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dellorgano
  trapiantato (92 vs 66)

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Algoritmo per protocollo LADR
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Trattamento preventivonei pazienti in lista di
attesa

• Viremie pretrapianto più elevate correlano con
  aumentata mortalità nel post-trapianto
• Molteplici e gravi effetti collaterali in corso
  di terapia
• Regime LADR Nessuno dei pazienti HCV RNA
  negativi al momento del trapianto sperimenta la
  recidiva dopo il trapianto
• Leradicazione virale è possibile, perciò la
  sicurezza e l'efficacia di questo protocollo deve
  essere valutata in pazienti in attesa di
  trapianto

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Direzioni future

• Gli IP hanno tre potenziali vantaggi
• Rapido declino di HCV-RNA
• Più alta percentuale di clearance virale
• Minore relapse
• Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento
  di almeno 16 settimane si associa a una maggiore
  pTVR
• Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono
  ad un maggior numero di pazienti di divenire
  negativi al momento del trapianto
• Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in
  pazienti in lista di attesa trapianto

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Monitoraggio per la recidiva

• Transaminasi e livelli viremici non correlano con
  la clinica, né con la funzionalità dellorgano
  trapiantato
• Necessaria la conferma istologica dellinfezione
  e della progressione della fibrosi in biopsie
  consecutive effettuate annualmente
• In aggiunta la biopsia deve essere considerata
  anche in presenza di flares epatitico
• Non è ancora stabilito il momento migliore per
  avviare la terapia antivirale, anche se si
  ritiene appropriato iniziare in presenza di
  fibrosi F2

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Fattori associati alla severità della recidiva

• Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane
  successive
• Coinfezione da Cytomegalovirus
• Intensità dellImmunosoppressione
• Età del donatore e del ricevente
• Ricevente femmine, razza nera
• Prolungati tempi tecnici
• Anni in cui il trapianto è stato eseguito

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Fattori condizionanti la severità della recidiva
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Terapia preemptive nel post-trapianto

• Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi
  sia evidenza istologica del danno, e induce SVR
  in meno del 20 dei pazienti con infezione da GT1
• Può rallentare la progressione di malattia
• Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la
  riduzione del dosaggio e la interruzione del
  trattamento a causa della limitata tollerabilità
• Controverso è il rischio di rigetto acuto con
  IFN, comunque facilmente gestibile

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Terapia empirica in presenza di danno epatico

• Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5
  mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90
  mcg/settimanali più Ribavirina 600 mg/die per poi
  aumentare sino ad arrivare alla massima dose
  tollerata entro 4 settimane
• Gli eventi avversi sono simili a quelli che
  incontriamo nella comune pratica clinica ma sono
  più frequenti e più severi
• Il paziente va monitorato ogni 2 settimane
  inizialmente poi ogni mese. HCV-RNA va
  controllato ogni 3 mesi

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Fattori condizionanti la SVR

• Genotipo e viremia pre-trattamento
• Età del paziente
• Mantenimento delle dosi raccomandate
• Durata della terapia
• Capacità di ottenere la EVR
• Polimorfismo CC di IL28B

Solo il 30 dei pazienti è in grado di mantenere
dosi adeguate perché limmunosoppressione
esacerba leffetto mielosoppressivo di IFN/RBV
Lassenza di EVR non ha valore predittivo del
100, infatti in questo contesto ci vuole più
tempo per raggiungere le dosi raccomandate
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Risultati nei pazienti trattati per prevenire la
recidiva

• La SVR comporta il miglioramento dellistologia
  nelle biopsie successive e si traduce anche in un
  aumento della sopravvivenza complessiva
• Ma solo il 30 dei trattati ottiene la SVR
• La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92
  mentre scende al 66 nei non responders
• Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora
  dopo trattamento se si ottiene la SVR (92.5 vs
  66.1)

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Rapporto costo/efficacia del trattamento

• Il trattamento della recidiva dopo trapianto è
  moderatamente efficace, almeno nel prolungare la
  sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra
  quelli che ottengono la SVR
• La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra
  conveniente, soprattutto per quelli a più alto
  rischio di sviluppare cirrosi e per i pazienti
  più giovani
• Il rapporto costo/efficacia si mantiene
  vantaggioso almeno finché la SVR è gt10 e il
  costo della terapia antivirale si mantiene
  inferiore del 200 rispetto al costo valutato al
  momento dello studio

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Durata del trattamento nellinfezione ricorrente

• La durata si basa sulle linee guida sviluppate
  per pazienti immunocompetenti
• Necessari studi controllati per definire la
  durata ottimale
• SVR del 20 con trattamento di combinazione per
  6/12 mesi
• Se epatite colestatica severa necessaria una
  terapia di durata indefinita

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Trattamento antivirale dopo trapianto nei
coinfetti HIV/HCV

• Maggiori problemi derivanti da
• Interazioni farmacologiche
• Ridotta tollerabilità
• Fibrosi accelerata
• Sopravvivenza complessiva a 5 anni
• nei coinfetti 33 vs 72 dei monoinfetti
• Sopravvivenza del graft a 5 anni
• 31 nei coinfetti vs 64 dei monoinfetti HIV
  negativi

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Curva di Sopravvivenza dei pazienti dopo
trapianto per Epatite C

• Il danno al fegato trapiantato conseguente alla
  recidiva dellepatite C è altamente variabile.
• In generale, la storia naturale nel
  post-trapianto è accelerata con un intervallo
  libero da cirrosi di 10 anni.
• La velocità di progressione della fibrosi è
  andata riducendosi negli ultimi 10 anni.

Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al.
HCV-related fibrosis progression following liver
transplantation increase in recent years. J
Hepatol. 200032673-684.
26
Istologia del fegato trapiantato Follow-up a 5
anni

• Almeno il 90 dei pazienti HCV positivi ha
  epatite cronica dopo 5 anni rispetto al 20 dei
  soggetti HCV negativi.
• Il 20 ha già cirrosi 5 anni dopo trapianto.
• Inoltre alcuni soggetti che avevano unepatite
  lieve nel follow-up iniziale sviluppano
  progressione della fibrosi più tardivamente.

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Immunosoppressione e recidiva

• I boli steroidei si associano a incrementati
  livelli viremici, ridotta sopravvivenza del
  graft, aumento della mortalità
• La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV,
  può indurre un aumento della SVR
• Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento,
  aumenta la sopravvivenza del graft e prolunga la
  sopravvivenza del paziente
• Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno
  epatico significativo, quindi operare lo switch a
  ciclosporina durante terapia antivirale

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Ritrapianto

• È associato ad una prognosi peggiore
• Se effettuato per recidiva epatitica aumento di
  mortalità del 30 vs ritrapianto effettuato per
  altra causa
• Fattore associato ad outcome favorevole
• MELD score lt 21
• Fattori associati ad outcome sfavorevole
• Età del ricevente gt 55 anni
• MELD score gt 21
• Insufficienza renale

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Recidiva dopo trapianto

• La recidiva può portare al danno irreversibile
  dellorgano trapiantato e rappresentare una
  indicazione al ritrapianto
• Il ritrapianto avviene però solo nel 3-5 dei
  casi poichè loutcome in questi soggetti è
  solitamente peggiore
• Noi dobbiamo essere pronti a dare risposta a
  questa necessità poichè con laumento dei
  trapianti per epatite C ci attendiamo anche
  unaumentata necessità di ritrapianto

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Terapie future

• IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci
  nellabbattimento rapido della viremia ma sono
  gravati in questo setting di pazienti da effetti
  collaterali severi
• Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è
  necessario esplorare quale impatto essi hanno su
• Livelli di immunosoppressione
• Rischio di rigetto acuto
• Barriere da superare sono scarsa tollerabilità,
  interazioni farmacologiche, costi elevati

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Conclusioni

• La comprensione della storia naturale e la
  gestione corretta dellepatite C nei pazienti
  trapiantati è migliorata negli ultimi 10 anni
• Dobbiamo identificare meglio i pazienti ad
  incrementato rischio di recidiva epatitica severa
• Dobbiamo identificare quei pazienti che davvero
  possono giovarsi
• del trattamento antivirale
• Dobbiamo capire quando iniziare e per quanto
  tempo andare avanti
• È auspicabile che trattamenti benefici possano
  essere sviluppati prima che la storia naturale
  imponga la necessità del trapianto
• I pazienti cirrotici in attesa di trapianto
  necessitano di terapia antivirale efficace e
  tollerabile per giungere al trapianto aviremici