Dr. Alejandro Guerrero De Le

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Dr. Alejandro Guerrero De León
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Ansiolíticos e hipnosedantes
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Psicofármacos

• PSICOLEPTICOS O DEPRESORES SIQUICOS
• Ansiolíticos o tranquilizantes menores.
• Neurolépticos, tranquilizantes mayores o
  antisicóticos.
• Antidepresivos o timolépticos.
• Hipnóticos

• PSICANALEPTICOS O ESTIMULANTES PSIQUICOS
• PSICODISLEPTICOS O PERTURBADORES SIQUICOS (drogas
  alucinógenas)

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Clasificación de los hipnóticos.
Barbitúricos (Hipnóticos de primera Generación) Secobarbital Amobarbital Pentobarbital
Benzodiacepinas (Hipnóticos de segunda generación) Triazolam Flunitrazepam Nitrazepam Midazolam
Hipnóticos de nueva generación (Hipnóticos de tercera generación) Zolpidem Zopiclona Zaleplon
Otros medicamentos con efectos sedantes y usados como hipnóticos Entidepresivos sedantes Trazodone, Doxepina, Mianserina,Nefazodone, Trimepramina, Mirtazapina. Neurolépticos sedantes Levomepromazina, Ciamemazina
Medicamentos moduladores del sueño Melatonina Delta sleep inducing peptide (DSIP) Ritanserine S-adenosyl-homocysteine (SAH) Triptófano
Hipnóticos de mostrador (OTC) Mezclas de antihistamínicos, antipiréticos y analgésicos. Antihistamínicos Hidroxina, Prometazina, Difenhidramina Fitoterapéuticos Valeriana
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El hipnótico ideal

• Preserva la arquitectura del sueño
• Induce rápidamente y de forma segura el sueño
• Mantiene el sueño y previene los despertares
  repetidos por un período de 7 a 8 horas
• No induce efectos residuales la mañana después de
  la toma del medicamento
• Tiene pocas interacciones con otras drogas
• No produce tolerancia ni abstinencia
• No produce dependencia
• No produce insomnio de rebote
• Es seguro en caso de sobredosis
• Respeta el estado de alerta durante la jornada
  diurna
• Tiene bajo costo

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Dosis y vida media de algunos hipnóticos

• Acción corta
• Vida media (horas)
• Dosis hipnótica
• Midazolam1,2-2,57.5 mg
• Triazolam2,1-6,00.25 mg
• Brotizolam3,1-6,10.25 mg
• Zopiclona3,5-6,07.5 mg
• Zolpidem1,5-2,410 mg
• Zaleplon 1,0 10 mg

• Acción intermedia
• Vida media (horas)
• Dosis hipnótica
• Flunitrazepam 9,0-31,0 
• Lormetazepam 9,9 
• Temazepam 10,0-20,0
•  Acción larga
• Vida media (horas)
• Dosis hipnótica
• Flurazepam40,0-150,0 
• Quazepam47,0-100,0  

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Benzodiazepinas y Barbitúricos

• Benzodiazepinas usadas en la clínica efectos
  similares, importantes diferencias cuantitativas
  en sus espectros farmacodinámicos y sus
  propiedades farmacocinéticas han llevado a
  patrones variables de aplicación terapéutica.
• Varios mecanismos de acción contribuyen en grado
  variable a los efectos sedantes-hipnóticos, de
  relajación muscular, ansiolíticos y
  anticonvulsivantes de las benzodiazepinas.

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Química.

• El término benzodiazepina se refiere a la
  porción de la estructura compuesta por un anillo
  de benceno (A) fusionado a un anillo de diazepina
  de 7 miembros (B).
• Sin embargo, dado que todas las benzodiazepinas
  importantes contienen un sustituyente 5-arilo (en
  el anillo C) y un anillo 1,4- diazepina, el
  vocablo significa en realidad benzodiazepina
  5-arilo-1,4.

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Propiedades Farmacocinéticas

• Absorción y Distribución Para tratar los
  transtornos de ansiedad o el insomnio, se
  administran por vía oral.
• La tasa de absorción depende de varios factores
  como la liposolubilidad del fármaco. Por ejemplo
  el Triazolam y el Diazepam se abasorben
  rápidamente, mientras que el Oxazepam, el
  Lorazepam o el Temazepam se absorben mas
  lentamente.
• La biodisponibilidad de las benzodiazepinas por
  vía intramuscular es errática. Los Barbitúricos
  se absorben usualmente muy rápido después de su
  administración por vía oral.
• Los tiobarbitúricos (como el Tiopental) son muy
  liposolubles y por esta razón se absorben
  rápidamente, entran al sistema nervioso central y
  ejercen sus efectos. Todos los hipnosedantes
  cruzan la barrera placentaria durante el embarazo
  y de igual forma se
• pueden encontrar en la leche materna, por lo que
  producen depresión del SNC de los lactantes.
  Las benzodiazepinas y los otros hipnosedantes
  tienen una alta unión a proteínas. La unión a
• proteinas de las Benzodiazepinas va del 60 al
  95 aunque esta unión en términos generales no
  interfieres con la vida media de otros
  meciamentos que también tiene alta unión a
  proteínas

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• Biotransformación 1. Benzodiazepinas El
  metabolismo es hepático ,tiene dos fases
• 1ra la mayoría de estos fármacos sufren
  oxidación microsomal, y
• 2ª estos metabolitos son conjugados por
  glucorosiltransferasas que generan compuestos
  glucorónidos que son excretados en la orina.

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Muchos de los compuestos generados en la primera
fase son también compuestos activos, que pueden
tener vidas medias incluso mayores que la droga
original.

• Por ejemplo el desmetildiazepam que tiene una
  vida media de 40 horas, es un metabolito activo
  de Clordiazepóxido, Diazepam y Prazepam.
• Las benzodiazepinas que se utilizan para inducir
  hipnosis tienen estas características.

• Por otra parte la triazolobenzodiazepinas
  (alprazolam y triazolam) sufren alfa
  hidroxilación y estos compuestos rápidamente se
  conjugan para forma glucoronidos inactivos de tal
  forma que sus efectos farmacológicos son cortos.
  

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• 2. Barbitúricos
• Excepto fenobarbital, solo pequeñas cantidades de
  los barbitúricos se excretan sin cambios.
• La principal ruta metabólica la oxidación por
  enzimas hepáticas de los grupos químicos que se
  encuentran en el carbono 5 de los diferentes
  barbitúricos.
• Los metabolitos de los barbitúricos, con muy
  pocas excepciones, carecen de actividad
  farmacológica.
• La tasa de eliminación de los barbitúricos es
  lenta, con excepción de los tiobarbitúricos (como
  tiopental).

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• Excreción Los metabolitos hidrosolubles de las
  benzodiazepinas y otros hipnosedantes es
  principalmente por el riñón.
• El fenobarbital se excreta en la orina sin
  mayores cambios y la alcalinización de la orina
  puede favorecer su eliminación.
• Solo pequeñas trazas de benzodizepinas sin
  modificar se encuentran en la orinas.
• Biodisponibilidad La biodisponibilidad de los
  hipnosedantes puede estar influenciada por varios
  factores, particularmente por alteraciones en la
  función hepática causadas por enfermedades, el
  envejecimiento, otros fármacos o disminución en
  la actividad de las enzimas microsomales.

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Mecanismo de acción de los hipnóticos.

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Estructura del receptor GABA
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Benzodiazepinas y Barbitúricos Farmacodinamia

• Los sitios exactos y el mecanismo de acción de
  las benzodiazepinas no se han dilucidado
  completamente, sin embargo parece que su acción
  está mediada a través del neurotransmisor
  inhibitorio acido gama-aminobutírico (GABA).
  Parecen actuar a nivel límbico, talámico e
  hipotalámico del sistema nervioso central
  produciendo efectos ansiolíticos, sedativos,
  hipnóticos, relajantes musculares y
  anticonvulsivantes.

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• Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de
  Cl- en la membrana celular de neuronas.
• Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor
  BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a,
  mientras que aquellas para el neurotransmisor
  GABA en la subunidad ß.

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• Las benzodiazepinas son capaces de producir todos
  los niveles de depresión del SNC que van desde
  una sedación leve hasta el coma.
• Se han detectado sitios específicos de unión con
  alta afinidad por las benzodiazepinas en el
  Sistema Nervioso Central y la afinidad de estos
  sitios para estos fármacos se aumenta por el GABA
  y el cloro.

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Sitios de acción de las Benzodiazepinas en el SNC

• Involucrado un complejo macromolecular
  (posiblemente un terámero) compuesto por
• Receptores GABA
• receptores benzodiazepínicos con alta afinidad y
  canales de cloro aunque la interacción entre
  estos componentes no es del todo clara.
• Las interacciones sinérgicas entre los receptores
  benzodiazepínicos centrales con los receptores de
  GABA y la consiguiente apertura de canales de
  cloro parece ser responsable de los efectos a
  nivel del SNC que poseen estos fármacos.

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• Existen algunas evidencias de que los sitios
  donde se encuentran los receptores
  benzodiazepínicos son heterogéneos y que existen
  al menos dos subtipos de receptores tipo 1 BZ1
  y tipo 2 BZ2, aunque la importancia clínica no
  se ha establecido.

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• Existen técnicas de clonación molecular que han
  mostrado que receptor GABA tiene una estructura
  pentamérica compuesta de múltiples subunidades
  (alfa, beta, gamma, etc). La combinación de estas
  tres principales subunidades es esencial para el
  funcionamiento fisiológico de la macromolécula.
  Los receptores GABA de las diferentes áreas del
  sistema nervioso central contienen una
  combinación diferentes de subunidades lo que les
  confiere distintas propiedades farmacológicas.

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• La reconstitución de los canales con varias
  combinaciones de subunidades indica que el GABA
  se une a las subunidades alfa y beta, y que esta
  interacción inicia la apertura del canal de
  cloro.
• La sensibilidad del complejo a las
  benzodiazepinas requiere de una subunidad gamma2,
  lo cual sugiere que el receptor de las
  benzodiazepinas se encuentra cerca de esta
  unidad.
• La apertura del canal de cloro y la resultante
  hiperpolariazción de la célula es responsable la
  inhibición del SNC.

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• Los barbitúricos también inhiben los receptores
  inhibitorios GABA e inhiben un subtipo de
  receptor excitatorio de glutamato llamado AMPA.
• Estos fármacos interactúan con el receptor GABA
  de una manera distinta a como la hacen las
  benzodiazepinas, ya que no requieren de la
  subunidad gamma para ejercer sus acciones.
• Es importante recordar que debido a que produce
  inhibición del sistema nervioso central por dos
  vías, esta puede ser muy profunda si se
  administran altas dosis.

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Efectos en los distintos órganos

• 1. Sistema Nervioso Central A. Sedación La
  sedación se puede definir como una supresión de
  la respuesta a un nivel constante de
  estimulación, con una ideación y acrividad
  expontánea disminuidas. Estos cambios
  comportamentales ocurren con las dosis mas bajas
  efectivas utilizadas de los hipnosedantes mas
  comumente usados. B. Hipnosis Por definición
  todos los fármacos hipnosedantes producirán sueño
  si se administran dósis suficientemente altas.
  Los efectos hipnóticos de los hipnosedantes en el
  sueño se han estudiado ampliamente sobre todo en
  pacientes sanos. Estos fármacos disminuyen la
  latencia del sueño (el tiempo que tarda la
  persona en dormirse), aumentan la duración de la
  fase 2 del sueño No REM, dismnuyen la duración
  del sueño REM y finalmente disminuyen la etapa de
  ondas delta lentas.

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Efectos en los distintos órganos

• C. Anestesia
• Algunos hipnosedantes barbitúricos como el
  Tiopental tienen una alta liposolubilidad y
  penetran el tejido cerebral muy rápido después de
  su administración intravenosa y por esta razón
  son útiles en la práctica anestésica. Algunas
  Benzodiazepinas incluyendo el Diazepam y el
  Midazolam se usan en anestesia por vía
  intravenosa aunque no son útiles por sí mismos
  de hecho pueden producir depresión respiratoria
  postanestésica

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Efectos en los distintos órganos

• D. Efectos Anticonvulsivantes La mayoría de los
  hipnosedantes son capaces de inmhibir el
  desarrollo y la propagación de actividad
  epileptiforme en el sistema nervioso central.
• Varias benzodiazepinas incluyendo Clonazepam,
  Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam tienen acciones
  selectivas y se usan para tratar algunos estados
  convulsivos.
• El fenobarbital de los barbitúricos se usa para
  tratar convulsiones tónico - clónicas
  generalizadas. E. Relajación Muscular Algunos
  Hipnosedantes, particularmente los
  benzodiazepínicos, pueden producir relajación
  muscular a través de la inhibición de la unión
  neuromuscular y de los reflejos polisinápticos
  internunciales.

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Efectos en los distintos órganos

• F. Efectos respiratorios y cardiovasculares
• Los efectos de los hipnosedantes sobre la
  respiración son equivalentes a los del sueño, en
  individuos normales sin embargo en pacientes con
  enfermedades pulmonares pueden producir una
  depresión respiratoria, inclusive a dosis
  terapéuticas.
• Este efecto depresión del centro
  respiratorio en el bulbo y es la causa de muerte
  por sobredosis de hipnosedantes.

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• En pacientes sanos no se observan efectos
  cardiovasculares inclusive administrando dosis
  hipnóticas sin embargo en pacientes en estados
  hipovolémicos, con insuficiencia cardíaca
  congestiva y otras enfermedades cardiovasculares,
  dosis normales de hipnosedantes pueden empeorar
  el estado cardiovascular.

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Antagonistas de las Benzodiazepinas Flumazenil

• El Flumazenil es un derivado de las
  benzodiazepinas que tienen una alta afinidad por
  el receptor benzodiazepínico y que actúa como un
  antagonista competitivo.
• Este fármaco es el único antagonista del receptor
  benzodiazepínico que se encuentra disponible para
  uso clínico en este momento.

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• El Flumazenil bloquea varias acciones de las
  Benzodiazepinas pero no antagoniza los efectos de
  otros hipnosedantes, el alcohol, los opioides y
  anestésicos generales a nivel del Sistema
  Nervioso Central.
• El Flumazenil se utiliza para revertir los efecto
  depresores en el SNC que se producen después de
  una sobredosis de Benzodiazepinas. El efecto
  sedativo es contrarrestado por esta fármaco sin
  embargo la depresión respiratoria no es revertida
  tan fácilmente.
• Debido a que la vida media de las Benzodiazepinas
  es mayor que la del Flumazenil, es necesario
  administrar dosis repetidas del antagonista.
• Los efectos advesos del Flumazenil incluyen
  agitación, confusión, mareo y nauseas. El
  Flumazenil puede desencadenar un severa sindrome
  de abstinencia en pacientes con una dependencia
  fisiológica a las Benzodiazepinas.

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Nuevos fármacos para el tratamiento de la
Ansiedad

• Aunque las Benzodiazepinas continúan siendo los
  agentes de elección para el tratamiento de la
  mayoría de trastornos de ansiedad y algunos
  problemas de insomnio, los efectos secundarios
  como sedación y somnolencia, la potenciación de
  otros fármacos depresores del SNC y la
  posibilidad de desarrollar dependencia
  fisiológica y psicológica, hacen que no sean los
  medicamentos ideales .
• Se han investigado nuevas drogas ansiolíticas
  que actúan a través de sistemas no GABAérgicos y
  por lo tanto reducen la posibilidad de que se
  presenten estos efectos secundarios.
• La buspirona y ciertas imidazopirinas como el
  zolpidem tienen estas características de ser mas
  selectivas aunque también parecen actuar en los
  receptores benzodiazepínicos.

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Buspirona

• La buspirona alivia la ansiedad sin causar
  efectos sedativos o eufóricos marcados, pero a
  diferencia de las Benzodiazepinas no tiene
  efectos hipnóticos, anticonvulsivantes o
  relajantes musculares.
• Este fármaco parece que ejerce su acción a través
  de agonismo parcial en receptores
  serotoninérgicos cerebrales.

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• La Buspirona tienen mínimas posibilidades de
  abuso.
• En contraste con las Benzodiazepinas, el efecto
  ansiolítico de la Buspirona puede tomar más de
  una semana en aparecer y por esta razón no es
  útil en los estados agudos de ansiedad sino en
  trastornos de ansiedad generalizada.
• Causa menos incapacidad psicomotora y no efecta
  la capacidad para conducir vehículos así mismo
  no potencia los efectos de otros fármacos o
  sustancias depresoras del SNC

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Zolpidem

• El Zolpidem es un derivado imidazopiridínico con
  una estructura química disitinta a de las
  Benzodiazepinas, que tiene acciones hipnóticas.
• Este fármaco se une selectivamente al receptor
  benzodiazepínico BZ1 y facilita la inhibición
  neuronal mediada por GABA.

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• El Zolpidem también es antagonizado por el
  Flumazenil, pero a diferencia de las
  benzodiazepinas, no tiene efectos de relajación
  muscular ni anticonvulsivantes.
• Se puede usar para el tratamiento a corto plazo
  del insomnio, ya que tiene tasas de efectividad
  similares a las de las Benzodiazepinas.
• El riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia
  con el Zolpidem es menor que con las
  Benzodiazepinas hipnóticas.

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Zopiclona

• Derivado de la ciclopirrolona.
• Usado como hipnótico,posee propiedades
  ansiolíticas,anticonvulsivantes y miorrelajantes.
• Actúa uniéndose al complejo receptor GABA,en un
  sitio diferente al BZD.
• Metabolismo hepático,excrecion renal

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