Diapositiva 1

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METABOLISMO FOSFO-CALCICO
2
Il peso dellosso è rappresentato per 2/3 da
minerale. La forma di minerale predominante è
costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE
La componente organica è costituita
principalmente da collageno tipo I ed acqua (
proteoglicani, lipidi, osteonectina,
osteopontina, ecc.
3
CELLULE OSSEE
OSTEOBLASTI derivano da cell. mesenchimali
midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D,
collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule
deputate alla produzione della matrice
ossea OSTEOCITI derivano dagli osteoblasti
rimasti intrappolati nella matrice
ossea OSTEOCLASTI sono cellule giganti
multinucleate, che derivano dai precursori della
linea monocitaria. Sono specializzate nel
riassorbimento osseo
4
(No Transcript)
5
IL RIMODELLAMENTO OSSEO
6
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO
Neonati 400-600 mg Bambini 800-1200
mg Adolescenza 1000-1300 mg Gravidanza 1500
mg Allattamento 2000 mg Pre-menopausa 800-1000
mg Post-menopausa/senilità 1500 mg
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RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI
Calcio totale sierico 8.5-10.5 mg/dl Calcio
ionizzato 4.4-5.2 mg/dl Calcio legato a
proteine 4-4.6 mg/dl Calcio complessato 0.7
mg/dl (es. fosfato calcio)
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Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L)
Diffusibile 53 Legato 47
Ionizzato 47 Complessato 6 Albumina
37 Globulina 10
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Calcium          Serum Ca2 levels are normally
2.5 mmol/L, of which 45 is protein-bound.      
      About 50 of the Ca2 is ionized and
freely filtered at the glomerulus (ultrafiltrable
calcium).          The pH of plasma influences
the percent of protein-bound Ca2.
Of the 234 mmol/day of Ca2 (180 L/day x 1.3 mmol/L 234 mmol/day) that is filtered, only 4-5 mmol/day is excreted. Therefore, like Na, massive reabsorption of Ca2 takes place.
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CORREZIONE VALORI CALCEMIA
Il calcio legato a proteine è legato per l80
allalbumina e per il 20 alle globuline. Per
ogni g/dl di riduzione dellalbumina rispetto a 4
g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8
mg/dl il valore riscontrato (viceversa se
lalbumina è aumentata). Per ogni g/dl di
riduzione delle globuline la calcemia va corretta
aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato
(viceversa se le globuline sono aumentate).
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• Lo ione calcio ha le seguenti funzioni
• diminuisce leccitabilità neuromuscolare
• diminuisce la permeabilità dei capillari e delle
  membrane cellulari e quindi controlla il
  meccanismo di trasporto di membrana
• è necessario per la contrazione neuromuscolare
• è necessario per la trasmissione dellimpulso
  nervoso
• funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene
  nel processo di liberazione di ormoni e di altri
  attivatori biologici
• è indispensabile nella coagulazione del sangue
• è indispensabile per la crescita e per la
  moltiplicazione cellulare.

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Calcium in Action
Hormonal stimulation of osteoblasts
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CALCIUM HOMEOSTASIS
DIETARY CALCIUM
THE ONLY IN
BONE
DIETARY HABITS, SUPPLEMENTS
ORGAN, ENDOCRINE
BLOOD CALCIUM
INTESTINAL ABSORPTION ORGAN PHYSIOLOGY ENDOCRINE
PHYSIOLOGY
KIDNEYS
ORGAN PHYS. ENDOCRINE PHYS.
URINE
THE PRINCIPLE OUT
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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REGOLAZIONE ORMONALE DELLOMEOSTASI DEL Ca
Paratormone (PTH) PTHrP
Calcitonina - Vit. D

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(No Transcript)
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• CONTROLLO ENDOCRINO DELLA OMEOSTASI DEL CALCIO
• Il pool del calcio
• Asse endocrino
• Sintesi di ormoni regolatori
• Metabolismo osseo

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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PARATORMONE
E un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh.
paratiroidi a partire da un precursore
(preproPTH) di 115 aa
Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11
I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per
lattività biologica e per il legame al recettore
La sintesi del PTH è controllata essenzialmente
dalle concentrazioni di Ca nei fluidi
extracellulari (?Ca ? ?PTH)
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PARATORMONE
Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati
alle proteine G
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citoplasma
ormone
recettore

nucleo
regione di legame
gene ormonodipendente
DNA
24
(No Transcript)
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AZIONI DEL PARATORMONE
Aumenta il riassorbimento di Ca e diminuisce il
riassorbimento di P nei tubuli renali
Aumenta il riassorbimento di Ca dallosso
Stimola la formazione di vit. 1,25(OH)2D3 nei
tubuli prossimali renali
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Polypeptide of 84 amino acids .It is synthesized
as part of prepro-PTH ( 115 amino acids )The
gene is on chromosome 11.The secretion is
directly dependent from plasma Calcium level
                                                  
                                                  
                    
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PTH

• Production related to plasma calcium levels
• Control of calcium levels
• target organs
• bone - increased Ca/PO4 release
• kidneys
• increased reabsorption of Ca
• increased excretion of PO4
• gut - indirect increase in calcium reabsorption
  by stimulating activation of vitamin D metabolism

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Parathyroid Hormone (PTH)         
Proparathyroid hormone is a 90 amino acid protein
? cleaved into an 84 amino acid protein ?
released from the parathyroid glands.         
In the plasma, PTH is broken down further into
o        a short, active NH2-end (AAs 1-34)
component o        an inactive COOH-end (AAs
35-84) component
Renal effects Bone effects
Increases Ca2 reabsorption in distal tubule Decreases PO4-  reabsorption in distal tubule Increases 1-alpha-hydroxylase (which facilitates the production of 1,25-(OH)2-Vit D) Increases bone resorption
Serum Ca2 levels are the most important
regulators of PTH. Hypocalcemia is the major
stimulus.
Stimulus   Effect
Decreased Serum Ca2 ? Increased PTH
Increased Serum PO4- ? Increased PTH
Note the opposite situations will lead to
decreased PTH.
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(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
PTHrP
E una proteina inizialmente identificata come
prodotto di secrezione di alcune neoplasie
E sintetizzata e secreta però anche da cellule
non neoplastiche
La porzione NH2-terminale è simile a quella del
PTH e determina simili effetti biologici, mentre
il resto della molecola possiede altre funzioni
(es. regolazione proliferazione
cellulare/apoptosi)
Esistono tre forme secretorie principali (1-36),
(38-94), (107-139)
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(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
CALCITONINA
E un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule
parafollicolari (C) della tiroide
Il principale effetto biologico della CT è quello
di inibire il riassorbimento osseo da parte degli
osteoclasti
Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie
umana è incerto infatti lassenza di CT
(tiroidectomia) oppure leccesso (K midollare
tiroide) non hanno effetti evidenti sulla
calcemia o sullosso
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Calcitonin

• Physiological role
• Levels increased when serum Ca gt2.25mmol/L
• Target organs
• Bone - suppresses resorption
• Kidney - increases excretion

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Calcitonin

• Produced by Parafollicular C cells of Thyroid in
  response to increased iCa
• Actions
• Inhibit osteoclastic resorption of bone
• Increase renal Ca and PO43- excretion
• Non-essential hormone. Patients with total
  thyroidectomy maintain normal Ca concentrations
• Useful in monitoring treatment of Medullary
  Thyroid cancer
• Used in treatment of Pagets, Osteoporosis

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• Azioni Biologiche della CALCITONINA
• ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno)
• aumento della calciuria e fosfaturia
• no effetto sullassorbimento intestinale
• no patologie connesse ad aumentata o ridotta
  concentrazione

39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
Favorisce lassorbimento di Ca e P a livello
intestinale
Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il
differenziamento degli osteoclasti)
Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a
livello renale
Ha un effetto netto positivo sullosso, in quanto
fornisce Ca e P per la formazione di osso
mineralizzato
43
Vitamin D
Actions .
Gut effects Bone effects
Increases calcium absorption Increases phosphate absorption Increases bone resorption
Control
Stimulus   Effect
Decreased Serum Ca2 ? Increased 1,25-(OH)2-vitamin D
Decreased Serum PO4- ? Increased 1,25-(OH)2-vitamin D
Increased Serum PTH ? Increased 1,25-(OH)2-vitamin D
Note the opposite situations will lead to
decreased 1,25-(OH)2-vitamin D.
44
Calcium Absorption
Low Ca conc
High Ca conc
Calbindin intestinal calcium binding
protein IMCal intestinal membrane calcium BP
Vitamin D3 increases calcium absorption
45
Factors affecting bone turnover

• Other hormones
• Oestrogen
• gut - increased absorption
• bone - decreased re-absorption
• Glucocorticoids
• gut - decrease absorption
• bone - increased re-absorption/decreased
  formation
• Thyroxine
• stimulates formation/resorption
• net resorption

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Skeletal Target Cells
Target Cell
Parathyroid hormone (PTH)
Calcitriol
Calcitonin
Increased osteoclast-activating factors
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CAUSE DI IPERCALCEMIA
IperPT primitivo Litio
Associate ad alterazioni PT
Associate a neoplasie
- Metastasi litiche tt. solidi (mammella,
polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma,
leucemie, linfomi) - IperCa umorale
neoplastica (polmone, rene)
Intossicazione vit. D Malattie granulomatose
(sarcoidosi) IperCa idiopatica dellinfanzia
? Vitamina D
Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossic
azione vit. A
? Turnover osseo
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IPERPARATIROIDISMO
Sporadico
MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT
PRIMITIVO
Forme ereditarie
Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di
Ca Iperfosfatemia Farmaci
SECONDARIO
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Parathyroid hypertrophy
ESR46-21
50
Symptoms of Hypercalcaemia

• Renal calculi (Ca2P04) in calyces

- Scarring to ureter (haematuria) - Recurrent
infection (pyelonephritis)

• Impaired renal function

- Thirst - Polyuria
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Malignancy-associated hypercalcaemia

• Bone metastases set up local
• inflammatory response - prostaglandins
• increase production of osteoclast
• activating factors

• Cancerous cells synthesise PTHRP

ESR46-22
52
Ipercalcemia

• Lipercalcemia è un problema frequente nei
  pazienti con cancro è rilevabile in 15-20
  pazienti/100.000.
• Nella maggior parte dei casi lipercalcemia
  paraneoplastica è dovuta alla produzione di
  PTH-RP (da PTH-related peptide), una molecola
  omologa al paratormone (PTH) che induce
  ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e
  diminuendo lescrezione renale di calcio.

53
Ipocalcemia
Lipocalcemia è una sindrome molto più frequente
dellipercalcemia, spesso è asintomatica. Il
carcinoma midollare della tiroide ad es. può
secernere calcitonina, un ormone normalmente
sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che
induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento
osseo e aumentando lescrezione renale del
calcio. Sintomi - tetania - fascicolazione -
iperriflessività
54

IPOCALCEMIE
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Pseudohypoparathyroidism?

• True hypoparathyroidism - insufficient PTH

- Adult - loss of PTH - ?Ca2 lt48h -
Symptoms of hypocalcaemia

• Pseudohypoparathyroidism - resistance to
• PTH

- Inactive PTH receptor - Decreased
expression of PTH receptor
ESR46-07
56
Hypocalcaemia

• Skeletal malformations

- Rickets (in childhood) - Osteomalacia
(post-puberty)

• Myopathy

• Paraesthesia (pins needles)

• Epilepsy (only if severe)

• Hypocalcaemic tetani

ESR46-12
57
Rickets vs Osteomalacia
Age-dependent Failure of endochondrial
ossification (rickets) or decreased bone density
(osteomalacia)
ESR46-13
58
Causes of Hypocalcaemia

• Acute alkalosis

• Alkalosis (?H) - decrease plasma Ca2

• May result from CO2 expiration

59
Causes of Hypocalcaemia

• Acute alkalosis

• Hypoparathyroidism

• Pseudohypoparathyroidism

• Impaired calcitriol biosynthesis
• - insufficient Vit.D
• - impaired 1?-hydroxylase activity/expression

• Defects in Vit.D receptor

• Chronic renal failure
• - impaired renal Ca2 resorption
• - decreased calcitriol biosynthesis

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Medullary carcinomaof the thyroid
Calcitonin ? ? PTH ?
? Calcium ? ?
Calcitonin ? ? PTH ?
? Calcium ? ?
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Causes of Hypercalcaemia

• Acute acidosis

• Acidosis (?H) - increase plasma Ca2

• May result from decreased CO2 expiration

ESR46-18
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Causes of Hypercalcaemia

• Acute acidosis

• Hyperparathyroidism

- hypercalcaemia - hypophosphatemia /
phosphaturia

• Malignancy-associated hypercalcaemia

• Excessive biosynthesis of calcitriol

• Overdosage with Vit.D
• - vitamin D intoxication

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Causes of hyperparathyroidism

• Primary hyperparathyroidism
• benign tumour of the parathyroid glands

• Secondary hyperparathyroidism
• chronic renal failure (hypocalcaemia)

• Tertiary hyperparathyroidism
• renal transplant

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(No Transcript)
65
Bone Structure
Normal Bone
Osteoporotic bone