PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTR

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PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y VASOPRESORA
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA
INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA UNIVESIDAD DE LA
SABANA UNIVERSIDAD EL BOSQUE
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Generalidades

• Aproximadamente 20-40 de los pacientes en UCI
• 60 terapia inapropiada
• 80 combinaciones inapropiadas
• INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES,
  VASODILATADORES

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Receptores Adrenérgicos

• Alfa 1 VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR
• INOTRÓPICO (), CRONOTRÓPICO (-)
• ß1 FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA,
  CONDUCCIÓN NODAL A-V
• ß2 VASODILATACIÓN
• RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL,
  UTERINO, GASTROINTESTINAL
• LIPÓLISIS
• PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS
• ENTRA K A LA CÉLULA
• LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR
• DA1 VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL
  Y MESENTÉRICA
• RTA NATRIURÉTICA
• DA2 LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA
• INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA
• INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO

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(No Transcript)
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INOTRÓPICOS VASOACTIVOS
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(No Transcript)
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MECANISMO DE ACCION
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(No Transcript)
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ß2-AR
Sarcolemmal Ca2 pump
ß1-AR
L
L
VDCC
Na/H exchanger
Ca2channel
Gs
AC
Gi -
Gs
Gq -
P
P
P
P
PLC
ATP
cAMP
ß-ARK GRK2/3
DAG
PKA
IP3R
MITO
IP3
PKC
SR
Ras Raf MEK ERK
FKBP
P
P
Ca2
Ca2
K
RYR
Ca2
CaM
Ca2
SERCA2
P PLB
CaMKs
Ca2
MLCV2
cTnl
Nucleus transcription
P
Sarcomers
P
Na/Ca2 exchanger
Na/Kpump
ß-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES
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ß1-AR
Agonist
Adenyl Cyclase (AC)
as
ATP
a
Gs protein
PDE
ß
?
GTP
cAMP
AMP
GDP
PKA Protein kinase A
PKA phosphorylates and activates several cellular
structures
GTP
Protein Kinase A (PKA) activation by Cyclic
Adenosine Monophosphate(cAMP)

• Voltage dependent L type Ca2channel
• Na/H exchange channels
• Na/K pumps
• Ca2 release channels

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Ca2
L
ß
?
AC
ß
?
a
a
AC
ATP
P
cAMP
Receptor resensitization
PKA
CaM
ß-ARK GRK2/3
Arrestin
Clathrin Clathrin Clathrin
P P P
endosome
Receptor degradation
Receptor internalization
ß-1 Adrenergic receptor internalization,
resensitization or degradation
In healthy human cardiomyocytes, ß1-ARs
constitute approximately 70 to 80 of the ß-ARs
In case of elevated sympathetic drive (eg,
cardiac insufficiency, shock states), ß1-Ars are
downregulated. ?2-ARs do not decrease but show
some loss of contractile response to agonist
stimulation as a result of the upregulation of
ß-ARK and Gi proteins
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DOPAMINA

• Amina simpaticomimética
• Precursor químico de la Norepinefrina (NE)
• Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1, A1, DA
• Suprime Liberación de NE endógena
• 1-2µg/Kg/min
• -Vasodilatación arterial coronaria, renal,
  cerebral y mesentérica
• - GU Mejora función renal
• FC y PA usual/ no varían

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• 2-10µg/Kg/min
• - Estimula ß1
• - FC, Contractilidad Miocárdica y GC
• - Cambios mínimos en RVS
• 2,5µg/Kg/min Efecto A. OJO!!
• -Venoconstricción, incrementa PA pulmonar
• gt 10µg/Kg/min Predominante/ A1
• -Constricción arterial y venosa extensa
• gt20µg/Kg/min Efectos hemodinámicos similares a
  los producidos por NE

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• EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para pxs con
  oliguria, hipotensión (PAS lt80mmHg) y bajo gasto
  cardíaco en ausencia de hipovolemia
• MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA
  PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES.

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• Uso IV
• En 250mls DAD 5 Inactiva a pH alcalino
• Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30
  µg/Kg/min
• Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda
• EFECTOS ADVERSOS
• -Puede inducir o exacerbar arritmias supra y
  ventriculares
• -Altas dosis Consumo Miocárdico de O2 y la
  producción de Lactato INDUCIR/EXACERBAR
  ISQUEMIA MIOCÁRDICA
• -Nauseas, vómito, Necrosis de piel

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• DURANTE EL SHOCK
• -Tasa infusión inicial 5-10 µg/Kg/min,
  buscando efecto Inotrópico
• -10-20 µg/Kg/min como vasoconstrictor
• -Bomba de infusión y monitorización
• Algunos pxs responden a dosis gt40 µg/Kg/min,
  estas dosis tan altas pueden producir
  TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN DE DEPÓSITOS
  ENDÓGENOS DE NE con la consecuente pérdida de la
  rta vasopresora

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• CONTRAINDICACIONES
• -Absolutas feocromocitoma (puede precipitar
  crisis hipertensiva)
• -Relativas presencia de RVS, congestión
  pulmonar o precarga
• INTERACCIONES
• -IMAO pueden potenciar sus efectos
• -Fenitoína hipotensión durante administración
  concomitante

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INOTROPES MECHANISMS OF ACTION
Meccanismo dazione degli inotropi positivi

Dobutamine
Digoxin
K
Ca2
beta-receptor
Gi
Na/Ca2ex.
Gs
Na/Kexchanger
Na
Ca2
ATP
Narises
cAMP (active)
rise in intracellular calcium
PDE
Milrinone PDE III inhibitor
AMP (inactive)
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DOBUTAMINA

• Amina simpaticomimética sintética
• Dos isómeros activos
• EFECTOS
• -Inotrópico () y aumenta el flujo coronario
  (impacto favorable en la demanda miocárdica de
  O2)
• - GC
• - Constricción arterial y venosa sistémica a
  diferencia de NE y dopamina
• - Presión de cierre de Ar pulmonar
• - Flujo renal y mesentérico x aumento del GC

-D potente agonista ß -L potente agonista alfa
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• Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN
  VENTRICULAR IZQ , especial/ en pxs con elevadas
  presiones pulmonares y RVS
• OJO! No puede ser usada como agente vasopresor
  para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o
  con RVS disminuída.
• Dosis máxima 40 µg/Kg/min
• EFECTOS ADVERSOS taquicardia, arritmias y
  fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia
  miocárdica especial/ a dosis altas)
• -Cefalea, nauseas, temblor e hipoK

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• SHOCK CARDIOGÉNICO
• Pxs con PAS gt80mmHg
• -Dosis 5-7,5µg/kg/min. Debido a su efecto ß1
  agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido,
  Trabajo ventricular izq y derecho.
• Presión de fin de diástole ventricular sin
  producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es
  un vasodilatador pulmonar.
• -Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un efecto
  vasodilatador, por su efecto ß2 agonista que
  puede disminuir la PAS
• COMBINACIÓN CON DOPAMINA

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(No Transcript)
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ISOPROTERENOL

• Amina simpaticomimética sintética
• Actividad ß adrenérgica PURA
• Efecto Inotrópico y Cronotrópico ()
• Vasodilatación arterial potente
• Demanda miocárdica de O2 Presión de
  perfusión coronaria
• INDICACIÓN Tto inmediato y temporal de
  BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a
  Atropina en un px con pulso

Uso raro como inotrópico
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• Cuando es utilizado para elevar la FC
• -DOSIS INICIAL 2 µg/min (1mg de Isoproterenol
  diluído en 250mls de DAD 5) Se aumenta la
  dosis hasta lograr aprox 60lat/min (-10 µg/min)
• EFECTOS ADVERSOS Inducir arritmias, taquicardia
  ventricular, fibrilación. Puede exacerbar
  taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica
  y puede precipitar hipok

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AMRINONA

• Derivado de la Biperidina
• Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la
  musculatura cardíaca y vascular
• Efectos dosis dependientes INOTRÓPICOS,
  LUSITRÓPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD
  CRONOTRÓPICA
• AMPc
• Mejora GC reduciendo la RVS

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MILRINONA

• Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona,
  difiere de esta en su potencia
• Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR
  de elección en el tto de síndromes con bajo gasto
  cardíaco por
• -Vida media mucho más corta(2-3hrs)
• -Poca o nula incidencia de trombocitopenia
• -Arritmias (- frctes que Dobutamina)

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• Reducción marcada de las presiones arteriales
  pulmonares Elección en pxs con DISFUNCIÓN
  VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR
  significativa
• Indicado ante sospecha o intolerancia a
  catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICO
• Dobutamina aumenta nivel de AMPc por lo tanto
  mejora el efecto de Milrinona

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• DOSIS DE CARGA 50µg/kg . Si terapia concomitante
  no se utiliza dosis carga
• TASA DE INFUSIÓN INICIAL0,25µg/kg/m
• Eliminación renal reducir dosis
• No aumenta la FC ni el consumo miocárdico de O2
  EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA
  DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía
  Isquémica

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(No Transcript)
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VASOPRESORES
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(No Transcript)
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NOREPINEFRINA

• Catecolamina natural
• Ausencia de un grupo metilo en la amina terminal
• Agonista potente alfa, ß1 . No efectos sobre ß2
• INOTROPICO () (ß1)
• Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)

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• ? consumo O2 miocárdico , sin producir ?
  compensatorio en FSC
• Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica
  significativa
• Catéter venoso central minimiza el riesgo de
  extravasación
• Infusión 2µg/min DOSIS INICIAL Bomba de
  infusion
• MANTENIMIENTO 6-12 µg/min (adultos)

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• Medida temporal.
• Suspensión gradual para evitar hipotensión
  abrupta y severa
• Monitorización continua
• CI hipotensión secundaria a hipovolemia, (medida
  temporal para mantener la perfusión cerebral y
  coronaria)
• Puede precipitar arritmias
• Produce necrosis isquémica en el tejido en caso
  de extravasación

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EPINEFRINA

• Catecolamina endógena
• Agonista alfa y ß
• RVS
• PAS
• Actividad eléctrica del miocardio
• Flujo sanguíneo coronario y cerebral
• Contracción miocárdica
• Requerimiento miocárdico de O2
• Automaticidad
• Acción DOSIS DEPENDIENTE

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• Dosis bajas estimulación ß1 y 2
• Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y ?
  según dosis
• AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO útil en el manejo de
  shock circulatorio refractario
• - Presión de perfusión coronaria
• OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado
  por bloqueo alfa adrenérgico porque la
  estimulación ß2 agrava la RVS

NE (grandes dosis)
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• DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafiláctico
• Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina
  para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con
  bloqueo alfa FENILEFRINA (agonista a, no
  estimula ß)
• Dosis inicial 1 µg/min (adultos)
• Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocárdica
  (incluso dosis bajas), ectopia ventricular
  (digital)
• NO mezclar soluciones alcalinas

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FENILEFRINA

• Agonista alfa adrenérgico PURO
• VASOCONSTRICCIÓN con actividad cardíaca mínima
• Efecto farmacodinámico primario PAS-PAD (dosis
  depend)
• Postcarga y demanda miocárdica de O2, sin
  reducir el flujo coronario
• Flujo renal y mesentérico

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• ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la RVS
  pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad
  Cardíaca
• IV, acceso central, infusión continua
• TASA INICIAL 0,5µg/kg/min
• Shock Séptico gt9 µg/kg/min
• BOLO 2-5mg restaurar PA rápida/
• Medida temporal, debe ser suspendida lo más
  pronto posible
• Suspensión gradual (hipotensión severa)
• Necrosis isquémica

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(No Transcript)
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A1 A2 ß1 ß2 DOPA
Dopamina 1-2µg/kg/min 2-10 µg/kg/min 10-20 µg/kg/min 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Dobutamina 2-10 µg/kg/min gt10 µg/kg/min 0 0 0 0
Epinefrina 0.01-0.05 µg/kg/min gt0.05 µg/kg/min 0 0 0
Norepinefrina 0.5-3 µg/kg/min 0 0
Fenilefrina 10-50 µg/min 0 0 0 0
Isoproterenol 2-10 µg/min 0 0 0
Actividad adrenérgica de las aminas
simpaticomiméticas
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VASODILATADORES
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NITROGLICERINA

• Vasodilatador RELAJACIÓN músculo liso vascular
  por medio de la formación de cadenas disulfide
• SHOCK CARDIOGÉNICO
• - Presión de llenado del ventrículo izq
• RVS
• Requerimiento miocárdico de O2
• GC, Precarga, Postcarga

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• IV , infusión continua, bomba
• DOSIS INICIAL 10-20µg/min, incrementar 5-10
  µg/min c/5-10 min
• Rta terapeútica 80-200 µg/min (300-500)
• Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV)
• EFECTOS ADVERSOS cefalea, nauseas, síncope,
  hipotensión (líquidos y dosis)
• Reducción Resistencia Vascular Pulmonar
• alteración ventilación perfusión, caída
  PaO2

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NITROPRUSIATO DE SODIO

• Vasodilatador periférico arterial y venoso
• Metabolismo hepático, eliminación renal
• Resistencia arterial periférica
• Capacitancia venosa , Precarga
• SHOCK CARDIOGÉNICO
• Impedancia vascular
• Volumen sistólico

PA
Gasto cardíaco
48
MECHANISM OF CONTRACTION relaxation phase
Il meccanismo contrattile fase di rilasciamento
LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced
cardiac contractility

Actin
Tropomyosin
Ca2
Myosin head (S1 fragment)
cTnC
ATP pocket
TnI
RLC
TnT
ELC
49
Il meccanismo contrattile fase di contrazione
MECHANISM OF CONTRACTION contraction phase
LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced
cardiac contractility

Ca2
cTnC
TnI
TnT
Ca2
Actin
Actin
Tm
TnT
Tm
Myosin head
Tm
cTnC
TnI
TnI
Actin
Actin
Tm
cTnC
TnT
Myosin head
Tm
Tm
TnT
Ca2
TnI
Calcium sensitisation leads to enhanced systolic
contraction of myofilaments, but allow normal
diastolic relaxation (inotropic and lusitropic
effect of Levosimendan)
cTnC
Ca2
Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and
Cardiovascular System, H.A. Fozzard et al., eds.,
Raven Press, New York, pp.779-788, 1986
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Calcium ion
Calcium ion
LEVOSIMENDAN
Troponin C
Troponin C
ACTIN
ACTIN
Tropomyosin
Tropomyosin
MYOSIN
MYOSIN
In contrast to the positive inotropes, calcium
sensitisers such as Levosimendan increase the
contractile force generated for a given amount of
free calcium in the cytoplasm, binding to
Troponin C and increasing the sensitivity of the
contractile proteins to calcium without
increasing the influx of calcium into the
myocytes. Levosimendan binds during the first
part of systole rather during diastole
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VASODILATATION
LEVOSIMENDAN
Potassium
K
K
K
K
K
K
KATP channel
K
Levosimendan has also been shown to increase
Coronary and Systemic Vasodilatation. This effect
is mediated by the opening of Adenosine
Triphosphate Dependent Potassium (KATP)
channels by the action of Levosimendan on muscle
tissue, reducing the preload and afterload of
the myocardium, improving oxygen supply to the
myocardium and renal blood flow
52
LEVOSIMENDAN

• Derivado tipo piridazinonadinitrilo
• Acción inodilatadora
• Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas
  contráctiles del miocardio por unión a tropina C
  cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente.
• Abre los canales de K sensibles a ATP en el
  músculo liso vascular vasodilatación

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LEVOSIMENDAN

• FC máx aumenta linealmente con dosis
• Unión a proteínas plasmáticas (97-98)
• Semivida 1 hora
• Metabolismo por conjugación
• Excreción orina y heces
• Dosis y duración de la terapia -individual-

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LEVOSIMENDAN

• Dosis carga 12-24 ug/Kg (10 mins)
• Infusión 0,1 ug/Kg/min
• 30 a 60 mins después evaluar rta
• ? vel a u 0,05 g/Kg/min
• ? 0,2 ug/Kg/min
• Duración recomendada 24 horas

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LEVOSIMENDAN

• Efectos adversos vasodilatación (dosis)
• Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o
  extrasístoles
• CI Hipersensibilidad, obstrucción mecánica
  significativa, IR o hepática grave e hipotensión
  grave, lt 18 años
• Embarazo lactancia
• Interacciones Mononitrato de isosorbida

56
LEVOSIMENDAN

• ? mortalidad respecto a placebo y dobutamina
• Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis
  de noradrenalina, PNA y niveles de lactato.

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Efficacy and safety of intravenous Levosimendan
compared with Dobutamine in severe low output
heart failure (the LIDO study) A randomized
double blind trial F.Follath, JGF Cleland, H Just
et al Lancet 2002 360196-202
MORTALITY 26 for levosimendan and 38 for
dobutamine
p0.029
58
RUSSLAN STUDY RISK OF MORTALITY 6 MONTHS
Simdax Studio RUSSLAN
Levosimendan significantly lowered death rates by
40 during the first 14 days after treatment
(p0.036)
RISCHIO DI MORTALITA A 6 MESI
SURVIVORS
DAYS
Patients with acute heart failure after an acute
myocardial infarction
Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002
231422-1432
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NYHA IV
NYHA III
NYHA II
NYHA I
HTx
LEVOSIMENDAN
ANTICOAGULANTS
DIGITALIS
SPIRONOLACTONE
DIURETICS
ß-BLOCKERS
ACE INHIBITORS (AT1-RB)
NO MEDICAL TREATMENT
60
Treatment algorithm of decompensated heart failure
Decompensated HF patient Oedema () Warm
extremities SBP gt 90mmHg
Decompensated HF patient Oedema () Cold
extremities SBP gt 90mmHg
Decompensated HF patient Oedema (-) Cold
extremities SBP gt 90mmHg
Decompensated HF patient Oedema() or (-) Cold
extremities SBP lt 90mmHg

• Optimisation of therapy
• Increase ACE I doses
• IV diuretics
• Vasodilators (nitroprusside,
• nitroglycerin, neseritide)

Dobutamine Dopamine Norepinephrine
LEVOSIMENDAN

• Inadequate response
• Increasing BUN
• Persisting oedema
• Persisting dyspnoea

Add Levosimendan
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HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS
parameter Normal range Changes in severe sepsis
Heart rate (HR) 72-88 beats/min Sinus tachycardia
Mean arterial pressure (MAP) 70-105mmHg Hypotension lt60mmHg
Cardiac output (CO) 4-8l/min Increased but not enough to compensate for low SVR
Systemic vascular resistance (SVR) 800-1500dynes/cm2 Reduced (lt600 if no pressor agents)
Oxygen delivery (DO2) 520-720ml/min/m2 Decreased
Oxygen consumption (VO2) 100-180ml/min/m2 Typically increased
COSV x HR, SVR (MAP-CVP)/CO x 79.92 DO2
CI x arterial oxygen x 10, VO2 CI x (arterial
venous oxygen) x 10
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(No Transcript)
63
Gracias