Diapositiva 1

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UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II
Casi clinici del mercoledì
Un lattante con ipertono
AIF Dott.ssa A. C. Borrelli
Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri
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Vincenzo

• Anamnesi familiare
• Unico figlio di genitori sani non consanguinei
• Non segnalati problemi in entrambi i rami della
  famiglia
• Anamnesi perinatale
• Nato a termine da TC di elezione
• Apgar 18 59
• Alla nascita -peso 3100 g (25-50 pt)
• -lunghezza 50 cm
  (50-75 pt)
• -circonferenza cranica
  35 cm (50-75 pt)
• Piede torto congenito bilaterale

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Anamnesi patologica

• Stridore laringeo dalle prime settimane
• Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi
  di vita
• Dal 2 mese di vita - difficoltà di
  alimentazione
• -
  ritardo di crescita staturo-ponderale
• -
  ipertono assiale
• Progressivo peggioramento ipertono (arti
  tronco ) ?
• evoluzione in opistotono
• Ecografia transfontanellare nella norma
• Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?) terapia con
  Gaviscon e Zantac

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• Esame obiettivo

Età cronologica 4 mesi e 15 giorni Peso 4.600
gr (lt 5 pt) Lunghezza 55 cm (lt 5 pt) Rapporto
P/L 25-50 pt Circonferenza cranica 38.5 cm(lt
5 pt)
Assenza di note di dismorfiche Lieve ipertrofia
gengivale Obiettività toracica negativa Attività
cardiaca valida e ritmica Addome teso, meteorico,
trattabile, fegato nei limiti, milza palpabile
a circa 2 cm dallarcata costale Genitali
maschili normoconformati Piede torto congenito
bilaterale
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Esame neurologico

• Movimenti spontanei rarissimi.
• Difficile e rarissimo laggancio visivo.
• Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori
  ).
• Manine chiuse a pugno.
• ROT iperelicitabili bilateralmente.
• Babinski negativo.

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Il punto della situazione

• Lattante di 4 mesi
• Ipertono degli arti ed opistotono
• Ritardo di crescita
• Microcefalia
• Difficoltà di alimentazione
• Splenomegalia

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Principali cause di ipertono infantile

• Insulti perinatali-
• neonatali
• Prematurità
• Iperbilirubinemia
• Asfissia neonatale
• Sepsi
• Emorragia cerebrale

• Infezioni SNC
• Meningite
• Encefalite

Malformazioni SNC

• Malattie genetico-metaboliche
• Cromosomopatia (5p-)
• Sindrome di Rubinstein-Taybi
• Difetti del ciclo dellurea
• Acidemie organiche
• Intolleranza alle proteine con lisinuria
• Mitocondriopatie
• Malattia di Menkes
• Malattia di Canavan
• Sfingolipidosi (Gangliosidosi GM1,
• Malattia di Krabbe, Leucodistrofia
• metacromatica)
• Mucopolisaccaridosi (MPS III)
• Oligosaccardidosi (Alfa-mannosidosi,
• Alfa-fucosidosi)

Nelson textbook of Pediatrics 19th edition
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Indagini praticate
Esami ematochimici, esame urine, EAB, ammonio,
acido lattico, aminocidemia, acidi organi
urinari, oligosaccaridi urinari, acilcarnitine
plasmatiche nella norma Cariotipo maschile
normale Consulenza oculistica nella norma
Ecografia addome Milza in sede, di dimensioni
aumentate (DL 86 mm), ecostruttura conservata
Ecocardiogramma Lieve aumento del liquido
pericardico, assenza di compromissione
emodinamica. PFO di piccole dimensioni
RX scheletro nella norma RMN encefalo nella
norma
EEG nella norma
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Vincenzo

• - Esordio precoce (2 mese di vita)
• - Anamnesi negativa per anossia
• perinatale
• - Desquamazione cutanea
• - Opistotono
• - Splenomegalia
• - Ritardo di crescita
• - RMN encefalo negativa

Malattia metabolica?
Malattie da accumulo lisosomiale
Malattie del metabolismo degli amminoacidi
Mitocondriopatie
Screening per malattie da piccole molecole
negativo
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Vincenzo
Malattia da accumulo lisosomiale ma quale??

• Sfingolipidosi
• Gangliosidosi GM1 RSPM, epilessia, spasticità,
  macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia
• Gaucher tipo 2 epato-splenomegalia, spasticità,
  RSPM, convulsioni
• Malattia di Krabbe RSPM, spasticità, neuropatia
  periferica, ipodensità della sostanza bianca
• Leucodistrofia metacromatica regressione
  psicomotoria, ipotonia? postura decerebrata

Oligosaccaridosi Alfa-mannosidosi RSPM,
spasticità, epato-splenomegalia, alterazioni
della sostanza bianca allRMN encefalo, opacità
corneale, disostosi multipla (più rare), note
dismorfiche Alfa-fucosidosi RSPM,
epato-splenomegalia, convulsioni, spasticità,
cardiomegalia, note dismorfiche
Mucopolisaccaridosi MPS tipo III RSPM,
spasticità, opacità corneali, deformità ossee
(disostosi multipla), note dismorfiche (più
lievi)
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Vincenzo

• Dosaggio attività enzimatica
• Beta-glucosidasi 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora
  (valori di riferimento 4.5-18.3)
• Chitotriosidasi 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora
  (valori di riferimento 5.9-41.2)

Malattia di Gaucher
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Le malattie da accumulo lisosomiale cosa sapere

• Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs)
  circa 50 patologie con accumulo di substrati
  specifici

Frequenza (come gruppo) 1
7000- 8000 nati vivi
Esordio, gravità dei sintomi, organi ed apparati
coinvolti, interessamento SNC molto variabili

• Coinvolgimento multi-sistemico
• SNC
• occhio
• cuore
• organi ipocondriaci
• scheletro
• articolazioni

LSDs sono ereditate con modalità autosomica
recessiva tranne malattia di Fabry e di Hunter
(X-linked)
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Le malattie da accumulo lisosomiale
Le malattie da accumulo lisosomiale cosa sapere
Diagnosi Dosaggio dellattività
dellenzima/analisi molecolare

• Principi di terapia
• Il trapianto di cellule staminali
  emopoietiche (HSCT) efficace in
• alcune LSDs
• In alcuni casi è impiegata la terapia
  enzimatica sostitutiva (ERT)
• La Substrate reduction therapy (SRT) (es
  miglustat) previene
• laccumulo del metabolita in eccesso

• Prospettive per il futuro
• Terapia genica
• Screening neonatale

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Malattia di Gaucher

• Più comune malattia da accumulo lisosomiale
  (prevalenza 140.000- 160.000)
• Deficit di glucocerebrosidasi (o
  beta-glucosidasi)
• Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei
  macrofagi (Gaucher cells )

• Continuum di fenotipi clinici da forme letali
  perinatali a forme paucisintomatiche delladulto
  (splenomegalia isolata)
• 3 forme
• Tipo 1 non neuropatica (94 di tutti i casi)
• Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni
  di vita, 1 di tutti i casi)
• Tipo 3 neuropatica cronica (5 di tutti i casi)

http//www.ncbi.nlm.nih.gov/books
Consensus Conference A reappraisal of Gaucher
disease - diagnosis and disease management
algorithms.NIH2012
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Malattia di Gaucher
http//www.ncbi.nlm.nih.gov/books
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Sidransky E. Gaucher disease insights from a
rare Mendelian disorder. Discov Med2012.
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Le malattie da accumulo lisosomiale cosa sapere
Malattia di Gaucher tipo 2

• Diagnosi differenziale
• Manifestazioni non riscontrate nel quadro della
  malattia di Gaucher che
• devono indurre a sospettare altre patologie
• Lineamenti facciali grossolani
• Disostosi multiple allRX scheletro
• Linfociti vacuolati allo striscio periferico
• Macchia rosso-ciliegia
• Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia)
  allRMN encefalo

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Diagnosi di malattia di Gaucher

• Riduzione ß-glucosidasi nei leucociti,
  fibroblasti, amniociti
• Elevati livelli di chitotriosidasi
• Assenza di correlazione tra attività enzimatica
  residua e gravità del fenotipo
• Analisi molecolare GBA

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Terapia della malattia di Gaucher

• ERT nella GD tipo 1
• Nelle forme neuropatiche ERT inefficace

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Vincenzo
Indagine genetica

• Analisi molecolare del gene GBA ha evidenziato
• c.721GgtA (p.G202R)
• c.820GgtA (p.E235K)
• c.721GgtA (p.G202R) già riportata in pazienti con
  la malattia di Gaucher di tipo 2.
• c.820GgtA (p.E235K) non ancora descritta. Non
  riportata tra i polimorfismi riscontrati in
  soggetti normali.

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Indagine genetica
I II III
c.820GgtA (p.E235K)/
/
/
/
/
c.820GgtA (p.E235K)/
c.721GgtA(p.G202R)/ c.820GgtA(p.E235K)
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Indagine genetica

• La mutazione c.721GgtA (p.G202R) non
  riscontrata in nessuno dei due genitori puo
  essere dovuta a
• mutazione de novo
• mosaicismo germinale paterno

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Genetic Counseling

• La probabilità di avere un figlio portatore
  della malattia è del 50
• Non si può escludere che la mutazione riscontrata
  in Vincenzo sia presente allo stato di mosaicismo
  germinale nel padre
• In questo caso il rischio di avere un altro
  figlio affetto è aumentato

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Genetic Counseling
Il mosaicismo germinale per mutazioni causative
di malattia di Gaucher è stato recentemente
descritto
Il mosaicismo germinale
Importante considerarne la possibilità nel
counseling genetico Può essere alla base della
ricorrenza di una malattia genetica nella prole
di genitori non portatori
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Decorso clinico
Vincenzo

• Peggioramento clinico progressivo
• -difficoltà di alimentazione ?alimentazione
  enterale attraverso SNG
• -numerosi episodi di apnea
• -dimissione? dopo 10 giorni nuovo
  ricovero varicella
• -arresto cardio-respiratorio? trasferito
  presso la terapia intensiva
• dellospedale Cotugno? decesso

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Conclusioni

• La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia
  da accumulo lisosomiale ad esordio
  neonatale-infantile a prognosi infausta
• Importante ricercare segni e sintomi associati al
  coinvolgimento neurologico (splenomegalia,
  desquamazione cutanea)?
• indizi preziosi per la diagnosi
• La diagnosi viene posta mediante lanalisi
  dellattività dellenzima
  (beta glucosidasi).
• Ulteriormente caratterizzata mediante
  lanalisi molecolare del gene GBA
• Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi
  importante per il counseling!
• Il pattern di trasmissione è autosomico
  recessivo.
• In alcuni casi la modalità di trasmissione
  può non essere così lineare.
• Importante lanalisi dei genitori!