Sildenafil: Experiencia a largo plazo

1
Sildenafil Experiencia a largo plazo

• Prof. Dr. Edgardo F Becher
• Cátedra de Urología - UBA

2
Aceptación e Investigación

• 100.000.000 prescripciones
• 300.000.000 tabletas vendidas
• Se consume 1 Viagra c/6 seg

• 13.000 publicaciones
• 275 meta análisis
• 100 estudios controlados
• 11000 pacientes año controlados

3
Pueden los especialistas lograr mejores
resultados con sildenafil que los no
especialistas?
Sildenafil análisis de Eficacia
4
Eficacia publicada de Sildenafil

• 69 encuentros sexuales exitosos - Goldstein et
  al NEJM 1998
• 65 encuentros sexuales exitosos - Padma-Nathan
  IJCP 1998
• 67 encuentros sexuales exitosos - Virag
  Urology 1999
• 65 índice de satisfacción - Jarow
  J. Urol 1999
• 78 índice de respuesta a 100mg - McMahon J.
  Urol 2000

Es posible mejorar estos índices de eficacia con
sildenafil ?
5

• Efficacy and safety of sildenafil citrate for
  treatment of erectile dysfunction in a population
  with associated organic risk factors

• Optimización en 521 pacientes con DE gt 6 meses
• Tratamiento de enfermedades concomitantes
• hipertensión, hiperlipidemia, hipogonadismo,
  diabetes
  
• Cambio de hábitos (tabaco, alcohol)
• Ajuste de dosis 100mg ? 25mg

Iintentos exitosos (6 a 8 semanas)
82 Abandono por AE leves o moderados lt 2
Guay et al, J Andrology (2001) 22(5) 793-797
6
Success of sildenafil in patients with risk
factors or concomitant conditions ()
success (gt75 of attempts)
100
85
90
85
85
83
80
77
Hypogonadism testosterone
76
80
75
Neurological
Hypertension
Alcohol Abuse
71
Tobacco
75
Multiple Med
Asthma
Penile fibrosis
70
65
63
63
60
CAD
Hypogon - test
Hypert Diab
60
PVD
50
T U R P
50
44
43
DiabNeur
Diabetes C
Diabetes UC
40
R P P
30
20
10
0
(n108)
(n44)
(n202)
(n43)
(n-177)
(n18)
(n86)
(n18)
(n77)
(n55)
(n29)
(n28)
(n7)
(n10)
(n13)
(n16)
(n20)
P value lt0.001 lt0.001 lt0.001
0.067 0.001 0.024 0.815 1 lt0.001 lt0.001
0.008 0.014 0.003 0.092 0.022 0.754 1
Uncontrolled
Guay et al, J Andrology (2001) 22(5) 793-797
7
Rescate exitoso de VIAGRA Failures

• 137 pacientes derivados del médico general
• 55 derivados luego de dosis máxima de 50mg
• 26/114 (23) no aceptaron otras alternativas
• 3/114 con contraindicación por nitratos

85 pacientes re-instruidos 76 pasaron a 100mg
11 no completaron el desafío por discordancia de
pareja 54 (41/76) completaron la prueba ?
respondedores
Barrada cols. ESSIR 2001
8
Sildenafil Failures may be due to inadequate
instructions and Follow Up

• Rescate de 100 p. no-respondedores al sildenafil
• 56p. no habían alcanzado la dosis de 100 mg
• 76 p.no habían tenido visita de seguimiento

56 p. recibieron re-instrucción 31/56 55.3
pacientes respondieron al sildenafil 10 con 50mg
y 21 con 100mg
Fue posible rescatar el 55.3 de los pacientes
reinstruidos y redosificados, algunos sin elevar
la dosis
Hatzichristou et al, ESSIR 2001
9
Combined oral therapy with sildenafil and
doxazosin for the treatment of non-organic
erectile dysfunction refractory to sildenafil
monotherapy

• 28 p. con ED crónica no respondedores 100 mg de
  sildenafil.
• Protocolo DB / PC de 100 mg de sildenafil 4 mg
• doxazosina vs 100 mg de sildenafil placebo
  durante 60 días

Controlados con IIEF, 78.6 de SD elevó el score
de 13 a 21 vs 7.1 de SP de 12 a 22 (Plt0.0016)
La sinergia de sildenafil con doxazosina permitió
rescatar el 78.6 de pacientes que fracasaron con
100 mg de sildenafil sin aumentar los efectos
adversos
De Rose AF cols. Int J Impotence Res (2002),
14 50-53
10
Sildenafil análisis de Eficacia Resumen

• Los especialistan pueden mejorar la eficacia de
  Viagra en el tratamiento de las ED
• El rescate con re-instrucción es posible en un
  importante número de pacientes
• Es importante aminorar el impacto de los factores
  de riesgo
• La educación focalizada, la titulación adecuada
  de la dosis y un número suficiente de intentos
  son esenciales.
• Sildenafil y bloqueantes alfa adrenérgicos abren
  una expectativa de sinergia farmacológica

11

• Sildenafil y seguridad cardiovascular

12
Incidencia de infarto de miocardio Base de datos
de 77 estudios fase II - IV
Exposición Personas-año
Número de eventos
Incidencia por 100 Personas año (95 Conf.
Intervals)

• Placebo 783 8 1.02 (0.442.01)
• VIAGRA (DB) 1,376 14 1.02
  (0.561.71)
• VIAGRA (OL) 9,870 58 0.59
  (0.450.76)
• VIAGRA Total 11,246 72 0.64
  (0.500.81)

VIAGRA no aumenta el riesgo de infarto de
miocardio
As of March 31, 2001
13
Incidencia de todas las causas de muerteBase de
datos de 77 estudios fase II - IV
Exposición Personas-año
Número de eventos
Incidencia por 100 Personas año (95 Conf.
Intervals)
Placebo 783 5 0.64 (0.211.49) VIAGRA
(DB) 1,376 8 0.58
(0.251.14) VIAGRA (OL)
9,870 32 0.32 (0.220.46) VIAGRA Total
11,246 40 0.36 (0.250.48)
VIAGRA no se asocia con el aumento de tasa de
mortalidad
As of March 31, 2001
14
UK PEM Study
Datos de seguridad en más de 5.000 pacientes con
prescripciones de VIAGRA del NHS

• El IM y la mortalidad es consistente con la
  población general
• El IM y la mortalidad es consistente con los
  estudios clínicos
• de VIAGRA
• No hay evidencia que el uso de VIAGRA
  desencadene en IM

Shakir et al. Drug British Medical Journal March
2001
15
Time to onset of limiting angina during treadmill
exercise in men with erectile dysfunction and
stable chronic angina effect of sildenafil
citrate

• Se evaluó la angina limitante durante el
  ejercicio ergométrico
• Estudio DB/PC con 100 mg de sildenafil (n56) o
  placebo (n52)
• Grupo sildenafil
• ?del tiempo de inicio de la angina limitante
• ? la duración del ejercicio (9.8 sildenafil and
  4.7 placebo)
• Sin modificaciones en la BP después del ejercicio.

Sildenafil no posee efectos adversos sobre los
parámetros de respuesta al ejercicio (ergometría)
en hombres con severa enfermedad coronaria
arterial severa y ED.
Fox KM American Heart Association Scientific
Sessions 2001
16
Cardiovascular effects of sildenafil citrate
(Viagra) during exercise in patients with known
or probable coronary artery disease
Estudio DB/PC 107 hombres (66 /- 8
a.) Enfermedad coronaria conocida o angor típico.
con Evaluación ecocardiografía de esfuerzo
ergométrica en bicicleta fija 1 hora antes 50
mg de sildenafil o placebo.
En pacientes con enfermedad coronaria conocida,
sildenafil no disminuyó ni aumentó la severidad
de los síntomas o arritmias inducidas por el
ejercicio
Arruda AM cols. Mayo Clinic, Rochester MA.-
American Herat Association (mayo 2002)
17
Viagra safe, effective for erectile dysfunction
in heart failure
Estudio DB / PC / 23 pac. con moderada o severa
CHF bajo prueba ergométrica máxima en cinta
durante 6 minutos Con sildenafil 1 hora
antes No hubo episodios de dolor Mejoró la
perfomance del ejercicio ? tiempo total, ?
frecuencia cardíaca, ? presión arterial, ?
consumo de O2, ? producción CO2 Mejoró el
cuestionario sobre ED
El sildenafil reduciría el gasto cardíaco y el
consumo de oxígeno durante el acto sexual, lo que
alejaría la aprehensión de padecer un MI durante
el acto sexual
Circulation. 20021061097-1103
18
Coronary and Systemic Hemodynamic Effects of
Sildenafil Citrate from Basic Science to
Clinical Studies in Patients with Cardiovascular
Disease
Observación de la incidencia de la tasa de
mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio y
accidentes CV en 1700 personas año con sildenafil
vs placebo.
La incidencia de enfermedad CV, IM, ACV y la
mortalidad CV no es diferente al grupo placebo
Sildenafil tiene un modesto efecto vasodilatador
coronario Efecto positivo en la disfunción
endotelial Efecto positivo sobre la compliance
arterial Efecto vasodilatador en la circulación
pulmonar
Gillies HC cols. (UK). Int. J of Cardiology
(2002), 86131-141
19
Sildenafil citrate is well tolerated in patients
with erectile dysfunction and taking multiple
antihypertensive medications
35 estudios DB / PC, N8115 hombres con AH y ED
Duración 6 semanas a 6 meses. Se compararon
efectos adversos entre quienes recibieron 1 o
más antihipertensivos (n2388) quienes no los
recibían (n5727)

1. La ocurrencia de AEs asociados con cambios de
   presión fue baja y comparable en los que
   recibieron sildenafil vs placebo
2. El sildenafil es bien tolerado entre los
   pacientes que reciben medicación
   antihipertensiva, incluyendo los regímenes
   multidrogas.

Baumann G, Burkart M ESSIR 2001
20

• Sildenafil y seguridad cardiovascular
• Resumen

1. No aumenta el riesgo de padecer MI
2. No aumenta la mortalidad de causa CV
3. No empeora los parámetros CV ante el esfuerzo en
   enfermedad coronaria
4. Baja el consumo de O2 y el gasto cardíaco
5. Se asocia con seguridad al tratamiento de la HA
6. La divulgación de las características precedentes
   aumentaría la confianza y satisfacción coital en
   el paciente cardíaco y su pareja

21
Impacto del Sildenafil sobre la sexualidad
22
Partner responses to sildenafil treatment of
erectile dysfunction

• Las parejas de los pacientes con ED tratados con
  sildenafil n208 respecto
• los tratados con placebo n188 percibieron
• Mayor habilidad para lograr y mantener la
  erección
• Mayor satisfacción al evaluar el acto sexual con
  el IIEF (preguntas 1 frecuencia de erección, 2
  habilidad y 3 satisfacción).
• Mayor índice de satisfacción global GSQ (score
  3.36?0.13) comparado con parejas de tratados con
  placebo (2.26?0.13).
• La respuesta de los pacientes y sus parejas tuvo
  una alta correlación
• ( Plt0.0001).

Sildenafil aumenta la satisfacción del acto
sexual en ambos miembros de la pareja
Montorsi F cols, University Vita e Salute, San
Raffaele, Milan, Italy Case Western Reserve
University, Cleveland, Ohio - Pfizer Inc, New
York, New York
23
How satisfied are you with the results of
treatment ?
Hackett G, UK, ESSIR 2001
1Extremadamente Satisfecha 2Moderadamente Sati
sfecha 3Moderadamente Insatisfecha 4Extremadame
nte Insatisfecha
95
89.7
Percentage
N171 p.
24
How satisfied do you believe your partner is
with the results?
Hackett G, UK, ESSIR 2001
1Extremadamente Satisfecha 2Moderadamente Sati
sfecha 3Moderadamente Insatisfecha 4Extremadame
nte Insatisfecha
92.5
84.8
57.5
60
50
43.6
41.0
40
35.0
Percentage
30
20
10.3
5.0
10
5.1
2.5
0
1 2 3 4
1 2 3 4
1
2
3
4
1
2
3
4
N171 p.
Instituto Nacional de Salud
Práctica Privada
25
Nature of improvement in self-esteem for
Viagra?-treated men with erectile dysfunction
El empleo del cuestionario de Autoestima
Self-Esteem And Relationship questionnaire
(SEAR) se utilizó para evaluar a 93 p. sin
contacto previo con sildenafil en un estudio OL
de 10 semanas.
Autoestima basal (n) de cambio Muy
pobre (15) 165.8 Pobre (34) 58.1 Razonable
(28) 23.6 Buena (15) -0.1

r -0.66 for Self-Esteem change vs baseline
(P0.0001)
Se demostró una significativa mejoría en todos
los ítems de autoestima. Hubo significativa
mejoría en la función eréctil, demostrando una
alta correlación con las preguntas del SEAR.
OLeary M cols. ESSIR 2001
26
Impacto del Sildenafil sobre la sexualidad Resumen
El desempeño sexual logrado por Viagra en
pacientes con ED impacta positivamente en la
autoestima del paciente y la satisfacción de su
pareja Esto provoca un efecto emocional positivo
que gravita sobre los factores psicológicos
primarios o secundarios (impotencia mixta) que
causan la ED
27
Terapia de la ED con Sildenafil
Por qué esperar 1 hora?
28
Cuándo aparece el efecto terapéutico del
Sildenafil ?

• Pre-registration Rigiscan Study - 50mg /17 pac
  con ED
• Mediana (tiempo para alcanzar 60 rigidez) 27
  min.
• Erección rígida (80 de los respondedores) 30
  min.

23 pacientes con ED y IIEF score lt 21 50mg
sildenafil alejado 2 horas de las
comidas RigiscanPlus VSS Mayor erección a los
26 minutos (rango 10 49 min.)
Perez-Martinez, World Congress of Sexology 2001
29
Minimum time to onset of erection after
Viagra (sildenafil citrate) results of a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Estudio DB / PC n228 varones respondedores a
100 mg de Viagra sildenafil (n115) y placebo
(n113) durante 4 semanas Dentro de los 14 y 20
minutos de tomar Viagra, el 35 y 51 de los
pacientes tuvieron gt1 erección que permitió un
coito exitoso (P lt0.05). El tiempo medio de la
erección luego de tomar Viagra fue de 36 minutos
(versus 140 para el placebo).

1. Más de la mitad de los pacientes tratados con
   Viagra lograron una erección adecuada para un
   acto sexual exitoso dentro de los 14-20 minutos
   de la toma.
2. El tiempo fue sustancialmente más corto que el
   asumido por la mayoría de los médicos

Padma-Nathan H. cols. ESSIR 2001
30
Sexual habits in the UK
Encuesta de 710 hombres y 342 mujeres (40 años)
quienes se habían relacionado sexualmente en los
últimos 30 días. Los varones comunicaron ED
ocasional 23 y ED frecuente 9 Las mujeres
fueron compañeras sexuales de varones con ED
ocasional 18 y frecuente en el 9 Para ambos
grupos de hombres (con o sin ED) el tiempo
promedio entre la determinación de iniciar un
acto sexual y consumarlo estuvo dentro de una hora
ED NED
Tiempo desde la aparición del deseo hasta el inicio del coito 53.2 min 54.3 min
Eardley I cols. ESSIR 2001
31
Sexual habits in the UK

• En un periodo de 24 horas
• 87 de los hombres con ED tuvieron coito con
  eyaculación una vez a lo sumo
• 91 de las mujeres parejas de ED y el 85 de las
  NED tuvieron relaciones una vez a lo sumo
• 81 de los varones y el 89 de las mujeres no
  sintieron como muy importante tener un coito con
  eyaculación más de una vez

Más del 80 de las parejas considera una
perfomance satisfactoria lograr un acto sexual
completo en 24 horas
Eardley I cols. ESSIR 2001
32
Ventana de efectividad de Sildenafil Resumen
La ventana de efectividad del Sildenafil es
adecuada para una actividad sexual satisfactoria
La acción terapéutica prolongada se acompaña de
efectos adversos prolongados
Estos datos ponen en tela de juicio la relativa
importancia que algunos perfiles terapéuticos de
la ED otorgan al tiempo de inicio, duración y
desarrollo en la actividad sexual.
33
Efectividad del Sildenafil en la ED de diversos
orígenes
Depresión Diabetes Patología Neurológica Insuficie
ncia renal
34
Seidman (2001) J Psychiatry
Sildenafil en la ED asociada a depresión

• 152 pacientes con depresión y ED estudio DB/PC
  con sildenafil durante 12 semanas Resultados de
  la evaluación psiquiatrica posterior

35
SSRI Respondedores
Análisis de 13 estudios DB PC Depresión ED
SSRI
Respuesta terapéutica satisfactoria en ED
causada por depresión moderada o leve ED de
cualquier etiología asociada a depresión ED
asociada a los AE de los SSRI
Nurnberg HG (2002) Urology
97
93
66
N90. ?
17
Placebo
Viagra
Double-Blind
Open-Label
Nurnberg GH (2001)American College of
Neuropsychopharmacology (ACNP)
36
Sildenafil en ED secundaria a diabetes
Estudio DB, PC 12 semanas - GEQ 64,6 vs 10,5.
(plt0.0001) IIEF - GEQ igualmente elevados en los
que tenían altos niveles de Hbggt 8,3 o más de
una complicación por diabetes (plt0.0001)
Sildenafil es bien tolerado y efectivo para
mejorar la ED en diabetes del tipo II, glucemia
pobremente controlada y complicaciones crónicas.
Boulton AJM cols. (2001) Diabetología
Análisis de 11 estudios DB /PC Diabeticos tipo I
II muestran similares niveles de mejoría con
sildenafil
Blonde. (1999) Diabetes
37
Sildenafil en ED de causa neurológica
Lesionados medulares (respuesta a la erección
refleja) 75 - Mayton (1999)
Spinal Cord Guiliano (1999) Neurol

76 vs 4 - Hutling
(2000) Spinal Cord Esclerosis múltiple

89 vs 24 - Fowler (1999) Ann
Neurol Miller (1999) Ann Neurol Espina bífida

80 mejoría del
desempeño sexual - Palmer (2000)
Urology Prostatectomía Radical
Resultados
controvertidos por valuación multifactorial
60 de respuesta al tratamiento
rápido - Hong (1999) IJI Res
38
Sildenafil en ED secundaria a insuficiencia renal
Insuficiencia renal crónica (dializados)
60 de respuesta a
los test de satisfacción global Paul (1999) J
Am Soc Nephrol
77 de satisfacción
con el tratamiento Jacques (1999) Dialysis
Transplan
80 de mejoría en el
IIEF Rosas (2001) Am J Kidney Insuficiencia
renal crónica (transplantados)
60 respondedores -Christ (2001) Urology
Cuellar (2000) J Urol Sildenafil y
ciclosporinas comparten la vía metabólica del
CYP450 Isoenzima 3A4 sin inconvenientes
39
Efectividad del Sildenafil en la ED de diversos
orígenes Resumen
Estudios controlados 8 a 12 semanas con dosis
flexible (25 a 100 mg) de sildenafil o placebo,
provenientes de la base de datos de Pfizer Inc.
NY. o de investigadores independientes,
determinan la efectividad de Viagra en distintos
subgrupos de poblaciones con ED aún en patología
neurológica compleja e insuficiencia renal
crónica.
40
Sildenafil Experiencia a largo plazo Conclusiones
Se confirma su alta eficacia y seguridad como
tratamiento de las múltiples enfermedades que
originan la ED No hay evidencia que el
Sildenafil provoque AEs vasculares aún cuando su
consumo promueve el ejercicio sexual. Mantiene
una elevada eficacia y satisfacción a largo
plazo La ventana terapéutica satisface las
características de la actividad sexual
habitual La educación contínua de médicos y
pacientes así como el cuidadoso manejo de los
factores de riesgo asociados a la ED, optimizan
la tasa de éxitos del Sildenafil