Prof Dr S

1
Sizofrenide Epigenetik Mekanizmalar

• Prof Dr Süheyla Ünal
• Inönü Üniversitesi Tip Fakültesi
• Psikiyatri Anabilim Dali

2
Epigenetik mekanizmalar
3
Gen-Çevre Etkilesimi
4
Gen-Çevre Etkilesimi
replication chromatin assembly
chromatin modifications

• Yasami sürdürmek ve gelismek için de çevresel
  uyaranlara uygun tepki göstermeyi gerektirir
• epigenetik mekanizmalar

• Türün devami için DNA gereklidir
• genetik yapi

5
DNA

• DNA nükleozomlar etrafinda iki sekilde organize
  olur
• Heterokromatin sessiz
• Ökromatin aktif

6
Somatik kalitim

• DNA ile baglantili kromatin proteinlerindeki
  degisimler birçok somatik düzenlemeyi saglar

7
Epigenetik mekanizmalar

• Kromatinin dinamik yapisi geri dönüsümlü
  epigenetik mekanizmalar ile kontrol edilmektedir
• Bu mekanizmalar DNA kodunda herhangi bir degisim
  olmaksizin sadece gen aktivitesini düzenleyerek,
  nöroadaptasyon ve hastalik süreçlerine katkida
  bulunurlar

8
Histon Kodu Hipotezi
methylation acetylation phosphorylation SUMOylatio
n ubiquitination mono, di, tri
Yogun yapi genin eksprese olmasini
engeller Histon modifikasyonu ve kromatin
yeniden modellemesi ile kromatin aktif bir yapiya
kavusur
9
Somatik kalitim-Gen transkripsiyonu

• Her gen alternatif eklentilerle farkli proteinler
  olusturur
• Her protein fosforilasyon, metilasyon,
  asetilasyon ve glikolizasyonla çesitli sekillere
  uyarlanabilir
• Uyarlanmis bu proteinler farkli protein
  komplekslerinin bir parçasini olustururlar

10
Epigenetik mekanizmalar

• Kromatin düzenlemeleri
• Basilama (imprinting)
• RNA ile indüklenen sessizlesme

11
Epigenetik kromatin düzenlemesi
Histon kuyrugu
DNA metilasyonu
Histon Proteinleri H2A, H2B, H3, H4
Nükleozom
DNA
12
Epigenetik kromatin düzenlemesi

• DNA düzeyinde uyarlama
• Sitozin metilasyonu
• CpG hedef dizisinde 5. karbonda metilasyon
• Histon uyarlamasi
• Histon asetilasyonu
• Histon metilasyonu
• Histon fosforilasyonu
• Histon glikolizasyonu
• Farkli tipte histonlar

13
Histon asetilasyonu

• Asetilasyon olaylari pozitif yüklü amin
  gruplarini nötral amid baglarina dönüstürür
• Pozitif yükün kalkmasi DNAnin kendisini
  etkisizlestirmesine yol açar
• Bu oldugunda SWI/SNF gibi kompleksler ve diger
  transkripsiyonel faktörler DNAya baglanabilir
  hale gelir
• DNAnin açilmasi ve RNA polimeraz gibi enzimlere
  maruz kalmasi gen transkripsiyonunu baslatir

14
Histon metilasyonu

• Çevresel etkenlerle etkilesimi saglar
• Histon metilasyonu DNA metilasyonu ile etkilesime
  girerek epigenetik durumun yeni kusak hücrelere
  stabil olarak geçmesini saglar
• DNMT1, DNMT3A, DNMT3B gibi enzimlerle
  gerçeklestirilir
• Metil transferazlar histondaki arjinin ve lizin
  kalintilarini hedef alir
• Histon arjinin metilasyonu transkripsiyonel
  aktivasyona neden olurken, lizin metilasyonu
  transkripsiyonun baskilanmasina yol açar

15
Histon uyarlamalari

• Asetilasyon kromatinin açilmasina ve transkripte
  olmasina neden olmaktadir

• DNA metilasyonu histon deasetilasyonunu
  indüklemektedir

16
Histon metilasyonu

• Gen aktivasyonu veya baskilanmasini saglar
• Transkripsiyonel sessizlesme
• Genomun pozisyon degisikliginden korunmasi
• Genomik basilama (imprinting)
• Xi etkisizlestirme
• Dokuya özgü gen ifadesi

17
Metilasyon-Gelisim

• DNA metilasyon kaliplari gametogenezis, gelisim
  ve yaslanma sirasinda yeniden organize edilirler
• Primordiyal germ hücreleri oldukça metiledir
• Gelisim sirasinda bu özellik kaybolur
• Gonadal ayrimlasmadan sonra yeniden metillenme
  baslar
• Sperm genomu, yumurta genomundan daha metiledir,
  cinse özgü farkliliklar basilama sirasinda ortaya
  çikar

18
Basilama

• Genler parental kökenine bagli olarak ifade
  olurlar

19
Basilama

• Babadan ekspresse olan genler (Igf2, Peg3 gibi)
• Besin alimini ve fetusun büyümesini saglar
• Anneden ekspresse olan genler (Igf2R, Mash2, Gnas
  gibi)
• Fötal büyümeyi engeller

20
Epigenetik mekanizmalar

• Özellikle embriyonik dönemde ve kritik
  peryodlarda, düzenleyici genler ve büyüme ile
  ilgili genler üzerinden fötal programlamayi
  etkileyerek kalici degisikliklere aracilik
  etmektedir
• Bu süreç beslenme, uyaran düzeyi, bakim verme
  tutumu, toksik maruziyetler gibi çevresel
  uyaranlara oldukça açiktir

21
Epigenetik mekanizmalar

• Tek bir besin, toksin, davranis ya da çevresel
  maruziyet genetik kodu degistirmeden genin aktive
  olmasini ya da sessizlesmesini saglayabilir

22
Gürültülü gelisim

• Gelisim sirasindaki randomize olaylar fenotipte
  varyasyonlara neden olur
• Geribildirim sistemleri bu sapmalari belirli
  sinirlarda tutmaya çalisir

23
Annelik davranisi

• Dogumdan sonraki 6 gün bebege yakin ilgi ve bakim
  gösterme GR öncülünün metilasyonunu azaltarak GR
  ekspresyon düzeyini arttirmistir
• Hipokampusta GR ekspresyonunun artisi yasam boyu
  strese tepkililigi azaltir
• Meaney ve ark

24
Uyaran zenginligi

• Uyarandan zengin ortamda ratlarin 6o gün sonra
  beyin agirliklarinin 7-10 arttigi, sinaptik
  baglantilarin 20 arttigi gözlenmistir

Uyarandan zengin ortam
25
Folik asit yetersizligi

• Folat DNA metilasyonu için gereklidir
• Folat ve metionin gibi metil dönorlerinin
  diyetteki yetersizliginde global bir
  hipometilasyon ortaya çikar

26
Hastaliklarin fötal kökeni
Olumsuz intrauterin olaylar, dogum sonrasinda
yapisal/islevsel/homeostatik programlarda kalici
etki gösterir

• Fetusun daha çok yasama sansi
• Yetiskin hastaliklarinda artmis risk

Barker Hipotezi
27
Sizofrenide epigenetik mekanizmalar
28
Gen-Çevre Etkilesimi
Kimyasal maruziyet
Sizofreni
Enfeksiyon
Dogum defektleri
Gen Ekspresyonu
Sosyal Çevre
Davranis gelisimi
Fizik çevre
Bakim
Büyüme
Tibbi bakim
Üreme
29
Epigenetik etkiler
Wong, et al. Hum Mol Genet 14R11, 2005
30
Sizofreni yatkinlik genleri
Whole genome linkage 1q,2p,5q,6p,6q,8p,10p,11q,13
q,15q,22q Finer mapping SNP
association dysbindin (6p) neuregulin (8p) G72
(13q) MRDS1 (6p)
Expression profiling RGS4 (1q)
Chromosomal translocation DISC1 (1q) PRODH (22q)
Functional candidates COMT (22q) GRM3 (7q) GAD 1
(2q) CNRNA7 (15q) PPP3CC (8p) Akt1
Weinberger et al, 2004
31
Epigenetik etkiler

• Histon uyarlamasi ve DNA metilasyonu gibi
  epigenetik faktörler prefrontal korteksin
  olgunlasma sürecinde etkili olarak sizofreni
  patogenezinde rol oynayabilirler
• Sizofrenik PFKte GAD1in H3R17sinde yüksek
  düzeyde metilasyonu arttiran bir metabolik gen
  ifadesinde downregülasyon saptanmistir

Akbarian et al.,2005
32
Epigenetik etkiler
33
Epigenetik etkiler
34
Epigenetik etkiler
35
(No Transcript)
36
Gelisimsel etkiler

• Dogum öncesi sorunlar
• Preeklampsi
• Rh uyusmazligi
• Istenmeyen gebelik
• Ilk trimesterde beslenme yetersizligi
• Gebelikte annenin viral enfeksiyonlari

37
Gelisimsel etkiler

• Ikinci trimesterde annenin influenza enfeksiyonu
• Virus DNAsi bebegin DNAsinda nörotrofik faktör
  geninine yakin bir yere inkorpore olarak
  hipermetilasyonla NF ekspresyonunun azalmasina
  neden olur
• Adezyon molekülleri patolojik göçe neden olmakta
  

38
Gelisimsel etkiler

• Dogum komplikasyonlari
• Perinatal beyin hasari
• Dogum sonrasi etkiler
• Ilk iki yilda annelerinden 4 hafta ya da daha
  fazla ayri kalan çocuklarda yasamin daha sonraki
  dönemlerinde sizotipal belirtiler daha yüksek
  oranda görülmektedir
• Ergenlik dönemi
• Gonadal/adrenal hormonlar, beyin gelisimini
  ilgilendiren genlerin ekspresse olmasini tetikler

39
Iyilestirici epigenetik etkiler

• Kromatin yapisini etkileyerek gen ekspresyonunu
  düzenlemek tedavide bize yeni bir yol sunmaktadir
  
• Steroid reseptörleri, Vit D3 reseptörleri, tiroid
  reseptörleri gibi ligand etkinlestirici nükleer
  reseptörler (LNR) bu etkiye sahip görünmektedir
  
• 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  

40
Iyilestirici epigenetik etkiler

• Valproic asit gibi HDAC inhibitörlerinin tedaviye
  dirençli sizofreni olgularinda genom yumusatici
  olarak kullanimi gündemdedir
• Retinoik asit gibi ligand etkinlestirici nükleer
  transkripsiyon faktörleri de sizofreni
  belirtilerinin tedavisinde umut vadetmektedir

41


Koruyucu etkileri güçlendirmek
Risk etkenlerini azaltmak

• Bireyleri güçlendirmek
• Toplumlari güçlendirmek
• Yapisal sorunlari azaltmak