GIST

1
GIST ruolo della chirurgia in era Imatinib
Gianfranco Da Dalt (gianfranco.dadalt_at_sanita.padov
a.it)
2
GIST

• 1998 Miettinen
• 10 maligni
• 2002 Coindre
• 20 30 maligni
• 2005
• 100 maligni

3
GIST prima dellera Imatinib
Chirurgia resecabilità 50 - 80
recidiva 50 a 5 anni no Cht
adiuvante Modalità di recidiva
Recidiva in caso di recidiva operata 100
(R0,1,2), 80 primi 2
anni Chemioterapia risposta lt 10 Sopravv.
media se RL/RM 18 mesi
Fegato 45
Peritoneo 85
Altro 1
Le Cesne A., 2005
4
GIST the imatinib era
Wild-type (12-14)
KIT
Sensibile allImatinib
Resistente allImatinib
Exon 9 (10)
Exon 11(67)
Exon 13 (1)
Exon 17 (1)
5
GIST e chirurgia

• GIST primitivi resecabili
• GIST primitivi non resecabili
• GIST Metastatici
• GIST Recidivi

6
GIST Chirurgia
La Chirurgia è il gold Standard nel trattamento
dei GIST primitivi
7
GIST Chirurgia
Ma ci sono GIST..
. e GIST !
8
GIST primitivo/resecabile
9
GIST Sopravvivenza dopo chirurgia
MSKCC 200 casi Primitivo 92 casi (46) Recidiva Loc. 16 casi (8) Metastasi 92 casi (46)
Resezione completa (117 casi) 80 casi (86) 7 casi (46) 30 casi (30)
Sopravv. Media senza recidiva 60 mesi 12 mesi 19 mesi
Recidiva o Metastasi resecabilità lt 50 Exeresi
incompleta o non resecabiltà sopravv. media di
22 mesi
Di Matteo et al., Ann Surg. 2000 231 51-58
10
RFS dopo trattamento chirurgico per GIST
primitivo/resecabile
11

• GIST controversie in Chirurgia
• Estensione della resezione del GIST primitivo
• Re-escissione dopo resezione R1
• Laparoscopia
• GIST loco-regionale avanzato e terapia
  neo-adiuvante
• Chirurgia e GIST metastatico

12

• GIST controversie in Chirurgia
• Estensione della resezione del GIST primitivo
• Re-escissione dopo resezione R1
• Laparoscopia
• GIST loco-regionale avanzato e terapia
  neo-adiuvante
• Chirurgia e GIST metastatico

13

• Chirurgia nel GIST Primitivo
• Tutti i GIST gt 2 cm. Devono essere resecati
• Il trattamento dei GIST lt 2 cm. è tuttora
  controverso.
• La storia naturale delle neoplasie di piccole
  dimensioni (mini-GIST) rimane sconosciuta.

J. NCCN 2007 - guidelines
14

• Chirurgia nel GIST Primitivo
• Il valore prognostico dei margini negativi sugli
  organi resecati per i GIST gt 10 cm. non è
  riconosciuto.
• Nelle lesioni di grosse dimensioni (gt10 cm.) il
  seeding cellulare peritoneale è un dato acquisito.

J. NCCN 2007 - guidelines
15

• Estensione della resezione

16

• GIST controversie in Chirurgia
• Estensione della resezione del GIST primitivo
• Re-escissione dopo resezione R1
• Laparoscopia
• GIST loco-regionale avanzato e terapia
  neo-adiuvante
• Chirurgia e GIST metastatico

17

• Re-escissione dopo resezione R1
• Non cè evidenza che il paziente con resezione
  macroscopica completa della malattia ma con
  margine R1 vada sottoposto a re-escissione.
• Da valutare
• - rischi V/s benefici della re-escissione
• - watchful waiting
• - Imatinib in adiuvante.

J. NCCN 2007 - guidelines
18

• Re-escissione dopo resezione R1
• Se larea dinfiltrazione marginale può essere
  facilmente identificata al re-intervento
  Indicazione per una wide resection se
  tecnicamente eseguibile senza morbilità
  significativa

J. NCCN 2007 - guidelines
19

• GIST controversie in Chirurgia
• Estensione della resezione del GIST primitivo
• Re-escissione dopo resezione R1
• Laparoscopia
• GIST loco-regionale avanzato e terapia
  neo-adiuvante
• Chirurgia e GIST metastatico

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• GIST e laparoscopia
• I GIST sono neoplasie fragili e presentano
  spesso una pseudocapsula.
• La rottura della pseudocapsula può determinare
  sanguinamento ed effrazione tumorale

R0 to R1-R2 resection
21

• laparoscopia SI

22

• laparoscopia NO

23

• GIST e laparoscopia
• In continua espansione anche per lesioni gt2 cm.
• Ma resezione macroscopicamente completa senza
  effrazione tumorale
• Utilizzo routinario dell endo-bag
• Cruciale la sede topografica della lesione
• Auspicabile solo in centri con grossi volumi di
  chirurgia mini-invasiva

24

• GIST controversie in Chirurgia
• Estensione della resezione del GIST primitivo
• Re-escissione dopo resezione R1
• Laparoscopia
• GIST loco-regionale avanzato e terapia
  neo-adiuvante
• Chirurgia e GIST metastatico

25

• Resezione Imatinib in adiuvante?
• Imatinib in neo-adiuvante resezione?
• Quale durata del trattamento con Imatinib?

26
GIST chirurgia dopo imatinib
Razionale

• Lobbiettivo è ottenere una remissione completa
  grazie alla chirurgia nel momento di risposta
  massimale allImatinib.

27
GIST Chirurgia dopo Imatinib
Perchè

• Risposta spesso impressionante al trattamento
  per tumori inizialmente non resecabili
• Ma le risposte complete sono rare
• (RC 4 EORTC fase II, Eur J Cancer.
  2003)
• Resistenze secondarie al trattamento 15
• (EORTC fase III, ASCO 2003)

28
GIST Chirurgia dopo Imatinib
Quando

• Risposta massimale entro 6-12 mesi
• Più del 15 di re-progressione/anno
• La chirurgia và quindi presa in considerazione
  dopo 6 mesi di trattamento con Imatinib e/o
  quando non si verifica un miglioramento del
  quadro radiologico alla CT.

29
GIST Chirurgia dopo Imatinib
Casi operati Exeresi completa RC RP NC
IGR 180 20 14 2 (10) 14 (70) 4 (20)
MDA 126 17 16 2 11 3
Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris
march 2004 Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec 186
(6) 665-669
30
GIST neoadiuvante con Imatinib?

• Probabile consenso futuro
• Necessario lutilizzo qualora sia in grado di
  modificare il gesto chirurgico
• - semplificazione della chirurgia
• - conservazione della funzione dorgano
  (GIST
• rettali o esofagei)
• - Ma rischio emorragico.

31
GIST neoadiuvante con Imatinib?

• L Imatinib in neoadiuvante può modificare la
  strategia terapeutica ed il ruolo della chirurgia
• Non più una chirurgia palliativa ma una
  chirurgia modulata
• Risposta allImatinib effetto globale
• - clone resistente singolo focus di
  malattia resistente
• - resistenza generalizzata progressione
  globale
• Malattia multifocale intra-addominale stabile
• - chirurgia cito-riduttiva no gt
  sopravvivenza
• - riduzione massa neoplastica lt cloni
  resistenti

32
GIST neoadiuvante con Imatinib?

• La trappola della terapia neo-adiuvante
• 1 pillola/die al posto della chirurgia resettiva
• Rischio di perdere il miglior timing chirurgico
• Lattività dellImatinib è limitata nel tempo

33
GIST neoadiuvante con Imatinib
Questioni aperte

• Timing dellintervento
• Come valutare la risposta?
• Variabilità e diversità della risposta secondo le
  sedi tumorali ed il tipo di anomalia mutazionale
• Cosa fare se compaiono nuove lesioni in pre-op.?
• Trattamento post-op.? Durata?
• E in grado di modificare la storia naturale
  della malattia?

34
GIST metastatico/recidivo
Timing Chirurgico ideale

• After maximum response
• Before secondary resistance

Within 1st year of treatment
35
GIST avanzato/metastatico (Trial EORTC
62023 A. Gronchi)
Imatinib
FollowforPFS OS
Metastatic GIST in response on IM
Imatinib surgery at best response (within 1 yr)
Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol.
200322814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am
Soc Clin Oncol. 200423815. Abstract
9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol.
200322814. Abstract 3272.
36

• GIST controversie in Chirurgia
• Estensione della resezione del GIST primitivo
• Re-escissione dopo resezione R1
• Laparoscopia
• GIST loco-regionale avanzato e terapia
  neo-adiuvante
• Chirurgia e GIST metastatico

37
GIST Metastasi epatiche

• 135 pz. MSKCC
• - 34 (26) exeresi radicale
• - nessuna mortalità peri-op.
• - sopravv. a 1 e 3 anni 90 e 58
• - intervallo fra resezione del tumore
  primitivo e sviluppo
• delle metastasi epatiche ha valore
  predittivo sulla
• sopravvivenza.

De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001 234, 540-7
38

• GIST Chirurgia dopo Imatinib in pz. M1
• Hohenberger 2005
• Raut 2006
• Bonvalot 2006
• Rutkowsky 2006
• Gronchi 2007
• Di Matteo 2007
• Andtbacka 2007

Ha uno spazio in paziente selezionati con
attenzione
39

• Chirurgia e GIST metastatici I
• Mortalità e morbilità nei responders è bassa
  ed accettabile
• Morbilità chirurgica nelle lesioni in
  progressione è alta
• Lo sviluppo di una mutazione secondaria dipende
  dalla crescita tumorale?
• Pazienti resecati per singola lesione in
  progressione prognostico sfavorevole

40
Chirurgia e GIST metastatici II

• La Chirurgia da sola è incapace di controllare la
  malattia metastatica
• Le migliori opzioni nellambito del trattamento
  farmacologico non sono ancora state esplorate
  completamente (Sunitinib, Nilotinib?)

41
GIST Conclusioni
42
GIST Conclusioni

• I GIST sono tumori attualmente ben conosciuti e
  caratterizzati istologicamente.
• Maligni
• La chirurgia radicale resta il gold standard
  per tutti i GIST primitivi resecabili.
• Lutilizzo dell Imatinib non autorizza i ricorso
  ad una chirurgia iniziale inadeguata e non
  conforme ai criteri della chirurgia oncologica.

43
GIST Conclusioni

• Controversa è lindicazione allImatinib in
  neo-adiuvante per i GIST primitivi resecabili.
• Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la
  prima linea terapeutica è lImatinib
• LImatinib in adiuvante è indicato per i GIST
  primitivi resecati completamente sul piano
  macroscopico a rischio intermedio o elevato
  (EORTC trial 62024)

44
GIST scenari terapeutici possibili
45
GIST scenari terapeutici possibili
46
GIST Trattamento
GIST

1. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, Choi H,
   Debiec-Richter M, Dei Tos AP, Emile JF, Gronchi
   A, Hogendoorn PC, Joensuu H, Le Cesne A, Mac
   Clure J, Maurel J, Nupponen N, Ray-Coquard I,
   Reichardt P, Sciot R, Stroobants S, van Glabbeke
   M, van Oosterom A, Demetri GD GIST consensus
   meeting panelists. Consensus meeting for the
   managementof gastrointestinal stromal tumors.
   Report of the GIST Consensus Conference of 20-21
   March 2004, under the auspices of ESMO. Ann
   Oncol. 2005 Apr 16 (4) 566-78.

47
Chirurgo
Oncologo
Radiologo
Biologo mol.
Chirurgo
Patologo
Med. Nucleare
Oncologo
Gastroeneterologo
48
Gruppo interdisciplinare GIST - Padova
I. Angriman Chirurgo U. Basso - Oncologo R.
Bertorelle Immunologo A. Bulzacchi Radiologo
G.F. Da Dalt Chirurgo F. Farinati -
Gastroenterologo C. Montesco Patologo D.
Pastorelli Oncologo C. Pasquali Chirurgo C.R.
Rossi Chirurgo F. Zaccaria - Chirurgo S. Zovato
Oncologo E tutti gli specializzandi
G
I
S
T
Grazie per lattenzione