Aucun titre de diapositive

1
Concept de la double inhibition Découverte de
labsorption du cholestérol dans lintestin
Professeur J-L Balligand UCL, Bruxelles
2
Transport du cholestérol
FOIE
INTESTIN
VLDL-C
Cholestérol alimentaire
Cholestérol
Cholestérol biiaire
IDL-C
LDL-C
Cholestérol
Chylomicron
Cholestérol
NPC1L1
HDL-C
Feces
Tissus extrahépatiques
3
Transport du cholestérol
STATINES
FOIE
INTESTIN
VLDL-C
Cholestérol alimentaire
Cholestérol
Cholestérol biiaire
IDL-C
LDL-C
Cholestérol
Chylomicron
Cholestérol
NPC1L1
HDL-C
Feces
EZETIMIBE
Tissus extrahépatiques
4
Absorption du cholestérol dans lintestin
Cholestérol alimentaire
Cholestérol biliaire
Entérocyte
Cholestérol luminal
Esters de cholestérol
Acides biliaires
Cholestérol
Chylomicron
Résines
Cholestérol micellaire
Transporteur du cholestérol
NPC1L1 (Ezetimibe)
Shepherd J. The role of the exogenous pathway in
hypercholesterolemia. Eur Heart J Suppl.
20013(suppl E)E2E5.
5
Le cholestérol est absorbé par les entérocytes
Localisation dEzetimibe
Captation dun analogue de cholestérol
fluorescent dans l intestin grêle du hamster
Localisation au niveau de la bordure en brosse
intestinale chez le rat
16 Van Heek et al 1997 18 Van Heek et al
2001 30 Davis HR Eur Heart J 2000
29 Sparrow et al. J Lipid Res. 1999 101747.
15 Van Heek M., Farley C., Compton DS et al, Br
J Pharmacol 2000, pg 1753, Fig.7
6
NPC1L1 se trouve dans le petit intestin à la
surface des entérocytes
anti-NPC1L1
Rat
Altmann, Davis et al. Science 303 1201-1204, 2004
7
La quantité du cholestérol absorbée dans la
souris NPC1L1 (-/-) est similaire à la souris
normale (/) traitée avec Ezetimibe

60
/
50
-/-
40
/ EZE 10mpk
Absorption du cholestérol
-/- EZE 10 mpk
30
-69
20



10
0
/
-/-
/ EZE
-/- EZE
Altmann, Davis et al. Science 303 1201-1204, 2004
8
Réduction du risque dathérosclérose
Contrôle
Ezetimibe 5 mg/kg/d
Davis et al. Atherosclerosis. 2000 151133 (Abs).
9
Double Inhibition
Foie
Cholestérol alimentaire
Excrétion biliaire
Synthèse
foie
Intestin
Absorption
Excrétion
Inhibition de la Synthèse du Cholestérol (statine
)
Inhibition de l absorption du Cholestérol
gt deux sites daction potentiels
10
Effet dEzetimibe en coadministration avec une
statine sur les paramètres lipidiques

TG
LDL-C
HDL-C
-11
Change From Baseline
-21

Statin and PBO, N388

Statin and EZE, N375
plt0.001 vs statin placebo plt0.05 vs
statin placebo plt 0.01 vs statin placebo
Bays H et al. ACC 2002 Abstract.