Bien vieillir avec le VIH Vieillissement crbral

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Bien vieillir avec le VIHVieillissement cérébral
VIIIè Congrès de la SFLS Strasbourg, 12 octobre
2007

• Dr Jacques Gasnault
• UF de suite et réadaptation
• CHU Bicêtre

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Risque cérébral associé à linfection par le VIH

• Vieillir avec le VIH
• Risque cérébral
• Vieillissement cognitif normal
• Troubles Neuro-Cognitifs liés au VIH
• Comorbidités
• Diabète
• Risque vasculaire
• Alzheimer

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Age maladie VIH plus sévère ?

• Diagnostic plus tardif
• Immuno-sénescence
• Réponse virologique
• Progression clinique

CD4 lt 200/µL ou SIDA inaugural (Lanoy et al.,
XVth IAC, Bangkok 2004)
4
Age maladie VIH plus sévère
Baseline
5 log cp mL-1
lt 5 log cp mL-1
Figure 1. Mean CD4 cell count increase during
HAART according to age at treatment initiation
and the baseline HIV RNA level in 3015
HIV-infected patients. (daprès Grabar et al.
AIDS 2004)
5
Age maladie VIH plus sévère

• Diagnostic plus tardif
• Restauration immune sub-optimale
• Malgré une bonne réponse virologique
• Risque de progression clinique plus rapide

(Grabar et al. AIDS 2004)
Risque cognitif ?
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La plainte mnésique

• Le malade
• jai un trouble de la mémoire
• Le médecin
• a-til un trouble du rappel ?
• Trouble fonctionnel ou trouble lésionnel ?
• A quel niveau se situe le trouble ?

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Les processus mnésiques
attention
indiçage
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Plainte Mnésique
Veterans Aging Cohort 5-Site Study (1803
patients dont 1047 HIV) (Justice et al. AIDS,
2004)
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La plainte mnésique habituelle

• Etude MACS (von Gorp 1991)
• 256 VIH- vs 233 VIH asymptomatiques
• Pas dassociation entre plainte cognitive et
  performances aux tests
• Corrélation entre la plainte cognitive et les
  symptômes dépressifs
• (score CES-D)

• La plainte cognitive (le plus souvent mnésique)
  est-elle synonyme de déficit ?
• Evaluer les performances cognitives
• Et les facteurs psycho-affectifs sous-jacents

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Le continuum des troubles cognitifs
Vieillissement Normal
Déficit Cognitif Léger
Syndrome Démentiel
Plainte mnésique isolée
Déficit objectivable par des tests
Altération de lautonomie pour les AVQ
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Cohorte PAQUID 1988-2001 Incidence des Démences
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Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Critères modifiés du HIV Neurobehavioral Research
Center - Neurology 2007
AVQ activités de la vie quotidienne
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Trouble Neuro-cognitif Léger un diagnostic qui
reste méconnu

• Présentation clinique peu spécifique
• Structure psychique antérieure
• Retentissement social longtemps modéré
• Chevauchement symptomatique
• Evaluation Neuropsychologique
• Atteinte sous-cortico-frontale
• Batterie de tests ? Dépistage (Rapport Yeni,
  2006)
• Après 50 ans
• En cas de mauvaise observance identifiée

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Réserve Cognitive

• Processus dynamique de plasticité neuronale qui
  permet doptimiser les performances cognitives
  (compensant en partie la perte neuronale liée à
  lâge)
• Recrutement dautres régions cérébrales
• Utilisation de stratégies cognitives alternatives
  
• Multifactoriel

• Réserve cognitive Vieillissement normal
• Infection VIH

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HIV
HIV-
Performances cognitives dans 2 populations
masculines 75 VIH asymptomatiques vs 50 VIH-
dâge moyen comparable (30 ans) (Stern et al.
1996)
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Déclin Cognitif plus Précoce ?
70a
36a

• Déclin similaire pour
• Fonctions mnésiques
• Fonctions exécutives

(Hinkin et al. Can J Aging, 1990)
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Âge Facteur de risque cognitif
Hawaii Aging with HIV Cohort TNL p lt 0.01 DAV
p 0.04 OR ajusté 3.3 (Valcour et al.
Neurology, 2004)
Education, origine ethnique, nadir CD4, charge
virale, dépression, statut thérapeutique et
addiction active
(n 198)
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VIH et syndrome démentiel à lère des
combinaisons ARV

• Persistance chez certains patients de TNCVIH des
  troubles cognitifs malgré lefficacité des ARV
• Modification du phénotype clinique des TNCVIH
• Risque évolutif vers Alzheimer (DTAlz) ?
• Synergie ?

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Inflammation chronique persistantesous cART

• Corrélation entre DAV et présence dADN proviral
  circulant
• Y compris si CVIH indétectable
• Source probable monocytes/macrophages activés
• (Shiramizu 2005)

All Individuals
Undetectable VL
DAV
Normal
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DAV Modification du Phénotype

• Forme clinique plus corticale
• Modifications du phénotype clinique
• (Brew 2004, Cysique 2004, Valcour 2006)
• Difficile à ? avec Alzheimer débutant
• Atteinte Hippocampique
• Perte neuronale précoce dans lhippocampe
• (Lawrence et al. 2002)
• Hypermétabolisme en PET scan Lobe temporal
  médial gt Noyaux Gris Centraux (Brew 2002)

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Maladie dAlzheimer

• Démence dégénérative
• Déficits cognitifs multiples (mémoire )
• Atteinte néocorticale
• Etiologie inconnue
• Diagnostic
• Pas de marqueur fiable
• Certitude Neuropathologie
• Plaques amyloïdes
• Dégénérescence neurofibrillaire
• Perte neuronale et synaptique

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Convergences DAV - DTAlz

• Age élevé
• Syndrome métabolique (Diabète, Dyslipidémies, )
• Comorbidité vasculaire
• APOE4 surtout après 50 ans (Valcour et al 2004)
• Présence de dépots amyloïdes après 40 ans
• (Esiri et al. 1998, Green 2005)
• Diminution du taux du peptide Amyloïde ß42 dans
  le LCR (Brew 2005, Clifford 2007)
• Inflammation cérébrale chronique

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VIH diabète et statut cognitif

• En cas de Diabète, risque de DAV (vs TCL, Normal)
  
• OR ajusté 5.7
• âge, éducation, origine ethnique, CD4, durée
  dinfection à VIH, usage dinhibiteur de protéase
  et autres FdR vasculaire (HTA, tabagisme et
  cholestérol)
• (Valcour et al. J AIDS, 2005)T

(n 199)
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Risque vasculaire en fonction de lâge
Incidence / 1000 PY/ 95 CI
Age group
25-30
30-35
35-40
40-45
60-65
45-50
50-55
55-60
65-70
gt70
Events
2 5 25 30 38 34
22 20 12 11
PYFU
2167 5904 9778 7282 4255 2978 1670 892
419 264
(The D.A.D. study group AIDS, 2004)
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VIH, ARVet accidents cérébro-vasculaires

• Risque plus élevé au cours de linfection à VIH ?
• Rôle de lexposition aux ARV ?
• Toxicité directe ?
• plutôt Indirecte (syndrome métabolique, )
• Risque vasculaire spécifique ?
• Synergie avec facteurs classiques de risque
  vasculaire
• Etude SMART

26
Etude SMART
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VIH et APOE4

• APOE4 Allèle 4 de lapolipoprotéine E
• Facteur de risque génétique connu pour DTAlz
• 15 de porteur dans la population générale
• Présence de DAV X2 si E4 (n11, 30)
• vs E4- (n33, 15)
• (Corder et al. Nature Med, 1998)
• Cohorte Hawaïenne (Valcour et al. J Neuroimmunol,
  2004)
• DVA OR ajusté 2.9 si AP0E4 après 50a
• NS avant 50a

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VIH et Plaques Amyloïdes
DTAlz

• Dépôts cérébraux de protéine béta-amyloïde (PßA)
• Extracellulaires (plaques)
• Intraneuronaux
• Dans environ 50 des cas
• Corrélés à la perte neuronale
• (Green et al. 2005)

VIH
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VIH et Plaques Amyloïdes

• Neprilysine endopeptidase neuronale qui dégrade
  PßA
• TAT inhibe neprilysine in vitro (80)
• (Rempel et al, 2005)

30

Diminution du taux du peptide neurotoxique
Amyloïde ß42 dans le LCR de patients DAV comme
dans DTAlz Clifford IAS 2007
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Activation du système microglial

• TNC associé au VIH activation microgliale
  persistante (Tardieu 2005)
• Raréfaction dendritique
• Mort neuronale
• Activation microgliale
• au cours de DTAlz
• (Minagar et al. 2002, Willliams et al. 2002)
• Park, SEP
• DTAlz Voie finale commune ?

Section of AD brain immunostained with an
antibody (HAM-56) that labels microglia,
macrophages, and vascular endothelium. (Cummings
et al. 1998)
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Conclusions
Une population qui vieillit
Prévalence en hausse des troubles
cognitifs Dépistage
Alzheimer Risque évolutif ? Nécessité détudes
prospectives
Lutter contre les facteurs de risque
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Survie après un 1er événement classant augmentat
ion de la prévalence allongement de la survie
Cas de sida vivants cumulés
Données au 30 juin 2006 (redressées en 2004,
2005 et 2006 pour les délais de notification)
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Vieillir avec le VIH France
Nouveaux diagnostics d'infection à VIH depuis
2003 par âge au diagnostic (InVS données
actualisées au 30.06.2006)

• FHDH (DMI2)
• Année 2005
• gt 50 ans
• Au moins un recours
• 21,9 (n10596/48410)
• Premier recours
• 15,8 (n608/3830)

14,6
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(Hinkin et al., AIDS 2004)
(daprès Grabar et al., AIDS 2004)
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La plainte mnésique habituelle

• Quel type de plainte ?
• Difficulté daccès aux noms propres, au lexique
  de mots peu usités
• Troubles de la concentration avec sensibilité
  aux interférences
• Difficulté dapprentissage

• Conséquences ?
• Peu de retentissement dans la vie quotidienne
• Préservation de lautonomie sociale
• Peur de la maladie dAlzheimer

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Le vieillissement cognitif est propre à chaque
individu

• Age
• Niveau éducationnel
• Mode de vie
• Facteurs génétiques
• Facteurs psychoaffectifs
• Problèmes de santé

Réserve cognitive
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TNCVIH facteurs de risque

• Hôte
• Nadir CD4 bas
• Anémie
• Âge élevé (gt 50 ans)
• Dénutrition (BMI bas)
• Insulino-résistance
• Substances psycho-actives (Alcool, Cocaïne,
  Métamphétamine, )
• Prédisposition génétique (chemokines)

• Virus
• Diversité génétique
• Sous-types
• Neuro-adaptation
• Co-infection VHC

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Âge Facteur de risque cognitif

• Risque de TNL
• Probable
• (Wilkie et al. 2003, Selnes 2005)
• Risque de DAV
• Accroissement linéaire
• 19 tous les 5 ans
• (EuroSIDA Chiesi et al. 1996)

USA (CDC) Janssen et al. Neurology, 1992
(Cherner et al. AIDS, 2004)
40
Prévalence des Troubles Cognitifs en Population
Générale
(Institut du Vieillissement, IRSC, 2005)