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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES EN
MEDECINE INTERNE
Professeur André SCHEEN
Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège
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PLAN DE L'EXPOSE
1) Introduction importance du problème 2) Types
d'interactions médicamenteuses -
pharmacocinétiques - pharmacodynamiques 3)
Mécanismes impliqués 4) Quelques exemples
importants 5) Conclusions pratiques
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Définition
Effets d'un médicament sur
l'efficacité et/ou sur la
toxicité d'un autre médicament ?
important problème de santé publique
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Polymédication fréquente - plusieurs
médicaments pour traiter comorbidités - obèse,
DMT2, hypertendu, dyslipidémique, ... -
plusieurs médicaments pour une même pathologie -
tuberculose, SIDA, ... - hypertension
artérielle, coronaropathie, ... - cancer, ...
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Conséquences cliniques néfastes - soit
diminution de l'effet thérapeutique - soit
exagération avec effets toxiques ? responsables
d'accidents médicamenteux - hospitalisation (en
urgence) - retrait de certains médicaments -
aspects médico-légaux
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Exemples de limitation ou retrait récents -
mifébridil (anticalcique) - astémizole,
terfénadine (anti-H1) - cisapride
(gastrocinétique) ? allongement du QT ?
torsade de pointe
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Autre exemple de retrait récent -
cérivastatine ( gemfibrozil ) ? rhabdomyolyse
? insuffisance rénale
avec décès
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Prévalence très mal connue
- fréquentes, mais sans conséquences -
exceptionnelles, mais avec répercussions - assez
fréquentes et avec complications ? les plus
importantes à connaître
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Circonstances favorisantes
- polymédication (âge), automédication -
pathologies associées ( foie, rein, ...) -
médicaments à index thérapeutique étroit -
prescription dosage, horaire, ...
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Interactions médicamenteuses in vivo
A) Interactions pharmacocinétiques B)
Interactions pharmacodynamiques Incompatib
ilités physico-chimiques in vitro
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
A) Interactions pharmacocinétiques - résultant
des caractéristiques pharmacocinétiques -
assez rares, parfois prévisibles - peu étudiées
dans les essais de phases II et III (jusquil
y a peu) B) Interactions pharmacodynamiques -
résultant du mécanisme d'action - fréquentes,
toujours prévisibles - bien étudiées dans les
essais de phases II et III
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
A) PHARMACOCINETIQUES
1) Résorption digestive 2) Distribution (liaison
aux protéines) 3) Biotransformations
hépatiques 4) Elimination rénale
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
B) PHARMACODYNAMIQUES
Expliquées par des mécanismes d'action -
identiques - complémentaires ? synergie
(potentialisation) - antagonistes ?
neutralisation
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
1) RESORPTION DIGESTIVE
a) Modification du pH gastrique b) Accélération
de la vidange gastrique c) Formation de complexes
non résorbables d) Modification du flux sanguin
intestinal e) Inhibition d'un transport actif
intestinal
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a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE
Seule la forme non ionisée d'un médicament est
résorbée ? le degré d'absorption d'une molécule
ionisable dépend - du pKa de la
molécule - du pH de l'estomac/duodénum ?
importance pour les molécules - acides faibles
- bases faibles
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a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE
Exemple
L'alcalinisation (NaHCO3) peut réduire
l'absorption gastrique des médicaments acides
faibles de type acide acétylsalicylique,
anticoumariniques, pénicillines orales,
tétracycline,
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b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUE
Exemple
Le métoclopramide peut accélérer la résorption
de certains médicaments ? peu de répercussion
clinique apparente
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c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALE
Exemple
- cations di- ou tri-valents (avec
tétracyclines) - hydroxyde d'aluminium/magnésium -
kaolin - cholestyramine ? dissocier horaire
des prises
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES a)
Médicaments avec forte affinité - de fixation
gt 80 - nombre de sites de fixation faible -
phénomène de défixation si compétition ? ?
fraction libre (active) ? surdosage - souvent
acides faibles - importance de cette interaction
surestimée Ex AINS, coumariniques, sulfamides,
fibrates
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES b)
Médicaments avec faible affinité - de
fixation lt 80 - nombre de sites de fixation
important - bases faibles, acides très
faibles, substances non ionisables - peu
de risque d'interactions par défixation
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
La plupart des interactions graves résultent
d'une interférence sur la clairance métabolique
d'un médicament (à index thérapeutique étroit)
par un autre médicament (interactions
pharmacocinétiques hépatiques) - induction
enzymatique - inhibition enzymatique
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(No Transcript)
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition
enzymatique (ex cimétidine) - compétitive vs
non compétitive ? exagération de l'effet ?
toxicité b) Induction enzymatique (ex
phénobarbital) ? perte de l'effet
thérapeutique (éthinylestradiol,
cyclosporine) ? apparition d'un effet toxique
(rarement, si métabolite actif)
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES Rôle
prépondérant du cytochrome P450 - CYP 3A, 2D6 et
2C interviennent dans le métabolisme de la
plupart des médicaments - CYP3A gt 50 des
médicaments (CYP3A4) - possibilité
d'induction/inhibition - CYP 2D6 et 2C
polymorphisme génétique - métaboliseurs lents
(5-10 des sujets) - quinidine inhibiteur
puissant CYP2D6
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Inhibition
enzymatique (CYP3A4) - dérivés azolés
kétoconazole, itraconazole - antibiotiques
macrolides (érythromycine) - cimétidine ! jus
de pamplemousse - quinidine (CYP 2D6)
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Exemple dinhibition enzymatique

• Inhibition de CYP450
• Exemple 1 interactions avec cisapride
  (Prepulsid)

cisapride
Taux plasmatique de cisapride
CYP 450 3A4
Torsades de pointe
ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole
autres
Inhibiteurs du CYP3A4
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Exemple dinhibition enzymatique

• Inhibition de CYP450
• Exemple 2 interactions avec les statines

simvastatine (pravastatine)
Taux plasmatique de statines
CYP 450 3A4
Rhabdomyolyse
ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole
pamplemousse
Inhibiteurs du CYP3A4
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
Exemple de la terfénadine Terfénadine
(TriludanR) métabolisé par CYP3A4 ? inhibition
par jus de pamplemousse, antifongiques
azolés, érythromycine, ... ? augmentation des
concentrations plasmatiques ? ? espace QT
et torsade de pointe (décès) Fexofénadine
(TelfastR) métabolite actif ? pas métabolisé
par CYP3A4 ? pas soumis à interférences ? pas
de toxicité démontrée
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES a) Induction
enzymatique - rifampicine ( oestroprogestatif)
... - phénobarbital - phénytoïne,
carbamazépine ! éthanol
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Exemple dinduction enzymatique

• Induction de CYP 450
• Exemple 1 interactions avec millepertuis,
  rifampicine et rifabutine

cyclosporine
élimination de cyclosporine accélérée
CYP 450 3A4
augmenter la dose pour éviter rejet,TDM
Millepertuis rifampicine rifabutine
Inducteurs du CYP 3A4
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Exemple dinduction enzymatique

• Induction de CYP 450
• Exemple 2 interactions avec phénobarbital

Acenocoumarol Ethinylestradiol  (pilule)
augmenter la dose du SINTROM
- élimination de acenocoumarol accélérée -
pilule inactive
CYP 450 2C9
Précautions supplémentaires
phénobarbital phénytoine carbamazepine
Inducteurs du CYP 2C9
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Influence du polymorphisme génétique
Codeine Dextromethorphan Tricycliques Captopril Fl
écainide Autres

•  Poor metabolizers 

Cyp 2D6 3-10 blancs 0-2 noirs / asiatiques
CYP 2C19 2-5 blancs noirs 18-23 asiatiques
Oméprazole autres
CYP 1A2 12 blancs noirs asiatiques
Caféine théophylline paracetamol propranolol autre
s
Phénotypes du CYP450
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Proportion Of Drugs Metabolized by the Major CYP
Enzymes
CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10,
CYP2C18, and CYP2C19
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Inhibitors of Drug Metabolism

• Clarithromycin
• Erythromycin
• Diltiazem
• Verapamil
• Amiodarone
• Cimetidine
• Omeprazole
• Fluoxetine

• Protease inhibitors
• Delavirdine
• Fluconazole
• Itraconazole
• Ketoconazole
• Voriconazole
• Isoniazid
• Ciprofloxacin
• Grapefruit juice

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Inducers of Drug Metabolism

• Nevirapine
• Efavirenz
• Ritonavir
• Rifampin
• Rifabutin

• Phenobarbital
• Carbamazepine
• Phenytoin

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Interactions avec les médicaments anti-HIV
Piscitelli et al. N Engl J Med, 2001, 344
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Outcomes of Drug InteractionsBeneficial effects
with anti-VIH agents

• Additive desirable pharmacodynamic effects
• Combination antiretroviral therapy
• Use of 2NRTIs PI or NNRTI
• ? potency
• ? resistance
• PK Boosting
• Ritonavir for PK boosting
• ? bioavailability of other PI
• ? pill burden
• ? dosing frequency (sometimes)
• Eliminate food restrictions (usually)

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Outcomes of Drug Interactions Adverse effects
with anti-VIH agents

• Toxicity
• Torsade de pointes terfenadine, astemizole,
  cisapride
• Rhabdomyolyis HMG-CoA reductase inhibitors
• Hypotension calcium channel blockers, sildenafil
  (Viagra)
• Excessive sedation/respiratory depression
  benzodiazepines
• Drug resistance
• Therapeutic failure

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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
4) ELIMINATION RENALE Mécanismes
d'élimination a) Filtration glomérulaire
(passive) b) Sécrétion tubulaire (active) c)
Réabsorption tubulaire (passive) - taille des
molécules (lt 70.000 daltons) - solubilité
(hydro/liposoluble) - ionisation (ionisée/non
ionisée)
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A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
4) ELIMINATION RENALE a) Modifications
du pH urinaire (passif) - alcalinisation ?
élimination bases faibles ? élimination acides
faibles - acidification inverse Seule la
forme non ionisée est réabsorbée au niveau
tubulaire ! b) Compétition pour un
même transporteur (actif) Ex probénécide
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
A) Interactions pharmacocinétiques B)
Interactions pharmacodynamiques
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
1) Diminution des effets (antagonisme) a)
Antagonisme pharmacologique compétitif - via les
mêmes récepteurs Ex bêta-bloquants et bêta-2
mimétiques b) Antagonisme fonctionnel (ou
physiologique) - via des récepteurs
différents Ex AINS (? PG) et antihypertenseurs
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
2) Augmentation des effets (agonisme) a)
Synergie partielle ? effet global
inférieur b) Synergie additive ? effet
global identique c) Synergie avec
potentialisation ? effet global supérieur
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via
des récepteurs identiques b) Via des récepteurs
différents c) Via des mécanismes différents
complémentaires d) Via des mécanismes indirects
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
2) Augmentation des effets (agonisme) a) Via
des récepteurs identiques - bêta-1 bloquant
bloquant bêta-1-2 (co-prescription
inutile) b) Via des récepteurs différents -
furosémide spironolactone - dobutamine
dopamine
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
2) Augmentation des effets (agonisme) c) Via
des mécanismes différents complémentaires -
bêta-lactamine aminoside - IEC antagoniste
AT1 (?) - ribavirine intron-A d) Via des
mécanismes indirects - sulfamide hypoglycémiant
bêta-bloquant - digitaline diurétique
hypokaliémiant
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-I
NDICATION CLASSIQUE - Association dun
tricyclique (bloque la recapture neuronale des
amines) et dun IMAO (inhibe la
métabolisation des amines par la MAO) ? RISQUE
DA-COUP HYPERTENSIF SEVERE
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B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
2) Augmentation des effets (agonisme) CONTRE-I
NDICATION CLASSIQUE - Association dun dérivé
nitré ( molsidomine) (donneur de NO,
augmentation de la production de GMP cyclique)
et dun inhibiteur de la phosphodiestérase
V (sildénafil, vardénafil, tadalafil) (inhibe
la métabolisation du GMP cyclique) ? RISQUE DE
VASODILATATION EXCESSIVE ET
DHYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)
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Interférence des inhibiteurs de la PDE5 avec les
dérivés nitrés
Sexual Stimulation
Endothelial cell
Cavernous nerve
Smooth muscle cell
Nitricoxide
cGMP-specificprotein kinase
Decreased Ca2
Guanylate cyclase
cGMP
GTP
PDE5
Smooth muscle relaxation erection
K
5'GMP
Inhibiteurs de la PDE5
Ca2
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
ETUDES AVANT COMMERCIALISATION 1) Etudes
d'interactions avec - la digoxine - un dérivé
coumarinique 2) Si métabolisme hépatique
important, études avec - inducteur enzymatique
phénobarbital - inhibiteur enzymatique -
CYP3A4 kétoconazole ou érythromycine - CYP2D6
quinidine 3) Etudes d'interaction avec d'autres
médicaments fréquemment utilisés dans la
pathologie traitée
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

• CONCLUSIONS
• L'interaction entre 2 molécules peut encore
• être facilement étudiée ( très difficile si gt
  3)
• Attention si prescription simultanée de
  plusieurs
• médicaments à un même patient, surtout si
• - sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou
• rénal, ...)
• - molécule à risque ( index thérapeutique
  étroit,
• métabolisme exclusif par CYP 3A4)
• Importance de la pharmacovigilance