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La neurogenèse adulte chez le mammifère
Anne Didier 16 Mars 2006
Laboratoire de Neurosciences et Systèmes
Sensoriels UMR CNRS 5020 Université Lyon1
2

• La neurogenèse adulte
• 1. Introduction stabilité et plasticité de
  lorganisation du système nerveux
• 2. Mise en évidence de la neurogenèse dans le
  cerveau de mammifère adulte
• 2.1 Historique et méthodes détude de la
  neurogenèse in vivo
• 2.2 Deux sites principaux de neurogenèse
• 2.3 Les cellules souches neurales
• 2.4 La neurogenèse hippocampique
• 2.5 La neurogenèse dans le bulbe olfactif
• 3. Modulation de la neurogenèse par lactivité
  neuronale
• 3.1 Effets de la privation sensorielle
• 3.2 Effets de lenrichissement de
  lenvironnement
• 4. Un rôle de la neurogenèse dans
  lapprentissage?
• 4.1 Certains apprentissage favorisent la
  neurogenèse
• 4.2 La neurogenèse est-elle nécessaire à
  lapprentissage?

3
Les constituants cellulaires du système nerveux
Cellule gliale
Neurone
4
(No Transcript)
5
Le cerveau adulte une structure à la fois stable
et plastique
6
(No Transcript)
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• La neurogenèse adulte
• 1. Introduction stabilité et plasticité de
  lorganisation du système nerveux
• 2. Mise en évidence de la neurogenèse dans le
  cerveau de mammifère adulte
• 2.1 Historique et méthodes détude de la
  neurogenèse in vivo
• 2.2 Deux sites principaux de neurogenèse
• 2.3 Les cellules souches neurales
• 2.4 La neurogenèse hippocampique
• 2.5 La neurogenèse dans le bulbe olfactif
• 3. Modulation de la neurogenèse par lactivité
  neuronale
• 3.1 Effets de la privation sensorielle
• 3.2 Effets de lenrichissement de
  lenvironnement
• 4. Un rôle de la neurogenèse dans
  lapprentissage?
• 4.1 Certains apprentissage favorisent la
  neurogenèse
• 4.2 La neurogenèse est-elle nécessaire à
  lapprentissage?

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Technique de marquage lors de la division
cellulaire et de suivi des cellules nouvellement
formées
molécule de marqueur de synthèse dADN qui
sincorpore aux cellules en division
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Mise en évidence initiale de la neurogenèse
adulte chez le rat

• Sidman et al, 1959
• Smart, 1961
• Altman, 1962

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La neurogenèse adulte existe-t-elle chez le
primate?
Systematic analysis of autoradiograms prepared
from postpubertal rhesus monkeys given single and
multiple injections of tritium-labeled thymidine
and killed 3 days to 6 years later displayed a
slow turnover of glial cells but failed to reveal
any radiolabeled neurons. Therefore, unlike
neurons of some nonprimate species, all neurons
of the rhesus monkey brain are generated during
prenatal and early postnatal life. A stable
population of neurons in primates, including
humans, may be important for the continuity of
learning and memory over a lifetime.P. Rakic
11
Nouvelles techniques de marquage des cellules
néoformées
par la BrdU et un marqueur neuronal, NeuN
Par injection dun rétrovirus exprimant la
protéine fluorescente GFP
12
(No Transcript)
13
Les sites de neurogenèse dans le système nerveux
central
Complexe vagal dorsal
14
La cellule souche
Cellule souche neurale adulte
15
Migration et Différenciation neuronale à partir
des neurosphères
16
Différenciation neuronale à partir des
neurosphères
17
Des cellules souches neurales largement réparties
dans le cerveau mais seulement quelques niches
neurogéniques
Cx
H
EO
CVD
BO
SN
St
ME
Ant
Post
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La neurogenèse dans lhippocampe
Gyrus denté
Couche granulaire
L hippocampe

• Prolifération des cellules souches
• Migration des précurseurs
• Différenciation neuronale

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Maturation et intégration fonctionnelle des
neurones néoformés dans lhippocampe
Emission de potentiels daction par un neurone
néoformé mature
Formation de synapses entre le neurone néoformé
et les neurones voisins (image obtenue en
microscopie électronique).
Développement au fil des semaines de larbre
dendritique dun neurone néoformé marqué par la
GFP
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La survie à long terme des neurones néoformés
21
La neurogenèse dans le bulbe olfactif
22
Typologie cellulaire dans la zone
sous-ventriculaire
23
Migration, différenciation de la zone sous
ventriculaire au bulbe olfactif
ZSV Zone sous ventriculaire Gl couche
glomérulaire Gr couche granulaire
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Organisation générale du système olfactif
(Daprès A. Holley)
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Organisation anatomique et synaptique du bulbe
olfactif

• Le bulbe olfactif (BO)
• Paléocortex laminaire
• Cellules relais cellules mitrales
• 2 niveaux de modulation de lactivité des
  cellules mitrales
• Cellules périglomérulaires (CGl)
• Cellules granulaires (CGr)

BO
Couche du nerf olfactif
Couche glomérulaire
Couche plexiforme externe
Couche des cellules mitrales
Couche plexiforme interne
Couche granulaire
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Suivi de la maturation morphologique neuronale
dans la couche granulaire du BO (après injection
dun virus marqué dans la zone sous ventriculaire)
Time course of the development of
adult-generated olfactory bulb granule neurons.
Percentage of alkaline phosphatase-labeled cells
in the GCL of the olfactory bulb belonging to
each of the developing stages defined in Results
(Fig. 1) at different survival times. Top diagram
indicates an example of each morphological class.
EPL, External plexiform layer MCL, mitral cell
layer GCL, granule cell layer RMS, rostral
migratory stream.
Alkaline phosphatase staining of virus-infected
newly generated cells in the GCL of the olfactory
bulb. Photomicrographs (left and center columns)
and camera lucida drawings (right column) show
examples of stained developing granule neurons at
different maturation stages as defined in
Results class 1 (A-C) class 2 (D-F) class
3 (G-I) class 4 (J-L) class 5 (M-O). Scale
bars, 25 µm.
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Intégration fonctionnelle des nouveaux neurones
dans le bulbe olfactif
Marquage des cellules en division par un vecteur
viral exprimant la GFP
Cellule néoformée marquée par la GFP (en vert)
dans le bulbe olfactif
Emission de potentiels daction par un neurone
néoformé mature dans le bulbe olfactif
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La survie à long terme des neurones néoformés
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• La neurogenèse adulte
• 1. Introduction stabilité et plasticité de
  lorganisation du système nerveux
• 2. Mise en évidence de la neurogenèse dans le
  cerveau de mammifère adulte
• 2.1 Historique et méthodes détude de la
  neurogenèse in vivo
• 2.2 Deux sites principaux de neurogenèse
• 2.3 Les cellules souches neurales
• 2.4 La neurogenèse hippocampique
• 2.5 La neurogenèse dans le bulbe olfactif
• 3. Modulation de la neurogenèse par lactivité
  neuronale
• 3.1 Effets de la privation sensorielle
• 3.2 Effets de lenrichissement de
  lenvironnement
• 4. Un rôle de la neurogenèse dans
  lapprentissage?
• 4.1 Certains apprentissage favorisent la
  neurogenèse
• 4.2 La neurogenèse est-elle nécessaire à
  lapprentissage?

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Effets de la privation olfactive sur la
neurogenèse dans le BO
C
Neurogenèse bulbaire et privation sensorielle
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Lenrichissement de lenvironnement
Neurogenèse et environnement enrichi
32
Effet de lenvironnement enrichi sur la
neurogenèse hippocampique
Neurogenèse et environnement enrichi
Ctr-6 animaux contrôle âgés de 6 mois Ctr-18
animaux contrôles âgés de 18 mois Enr-6 animaux
enrichis âgéd de 6 mois Enr-18 animaux enrichis
âgés de 18 mois
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Enrichissement multi-sensoriel et performances
de mémoire spatiale test de la piscine de Morris
Neurogenèse et environnement enrichi
34
Enrichissement olfactif et neurogenèse dans le
bulbe olfactif
Neurogenèse et environnement enrichi
35
Enrichissement olfactif et neurogenèse dans le
bulbe olfactif
Neurogenèse et environnement enrichi
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Enrichissement olfactif et mémoire olfactive
Test de reconnaissance dodeur
Neurogenèse et environnement enrichi
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• La neurogenèse adulte
• 1. Introduction stabilité et plasticité de
  lorganisation du système nerveux
• 2. Mise en évidence de la neurogenèse dans le
  cerveau de mammifère adulte
• 2.1 Historique et méthodes détude de la
  neurogenèse in vivo
• 2.2 Deux sites principaux de neurogenèse
• 2.3 Les cellules souches neurales
• 2.4 La neurogenèse hippocampique
• 2.5 La neurogenèse dans le bulbe olfactif
• 3. Modulation de la neurogenèse par lactivité
  neuronale
• 3.1 Effets de la privation sensorielle
• 3.2 Effets de lenrichissement de
  lenvironnement
• 4. Un rôle de la neurogenèse dans
  lapprentissage?
• 4.1 Certains apprentissage favorisent la
  neurogenèse
• 4.2 La neurogenèse est-elle nécessaire à
  lapprentissage?

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Mémoire spatiale et neurogenèse chez le rat âgé
Neurogenèse et apprentissage
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Effet dun apprentissage dépendant de
lhippocampe sur la neurogenèse?
Test de mémoire spatiale
Plate-forme immergée
Neurogenèse et apprentissage
Plate-forme visible
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La neurogenèse est elle indispensable à
lacquisition de la tâche? Effet dun traitement
par irradiation de lhippocampe.
Neurogenèse et apprentissage
-Diminution de la neurogenèse par irradiation
41
- Evaluation des performances dans le test du
watermaze
Acquisition
Neurogenèse et apprentissage
Rétention
IRR
42
Effets dun traitement par un antimitotique sur
les performances dans un test de reconnaissance
dobjet
Neurogenèse et apprentissage
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Un mécanisme cellulaire possible de leffet de
la neurogenèse sur lapprentissage Linduction
facilitée de la potentialisation à long terme
Neurogenèse et apprentissage
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• La neurogenèse adulte
• 1. Introduction stabilité et plasticité de
  lorganisation du système nerveux
• 2. Mise en évidence de la neurogenèse dans le
  cerveau de mammifère adulte
• 2.1 Historique et méthodes détude de la
  neurogenèse in vivo
• 2.2 Deux sites principaux de neurogenèse
• 2.3 Les cellules souches neurales
• 2.4 La neurogenèse hippocampique
• 2.5 La neurogenèse dans le bulbe olfactif
• 3. Modulation de la neurogenèse par lactivité
  neuronale
• 3.1 Effets de la privation sensorielle
• 3.2 Effets de lenrichissement de
  lenvironnement
• 4. Un rôle de la neurogenèse dans
  lapprentissage?
• 4.1 Certains apprentissage favorisent la
  neurogenèse
• 4.2 La neurogenèse est-elle nécessaire à
  lapprentissage?

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Neurogenèse dans la maladie de Parkinson
Neurogenèse et pathologie
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Neurogenèse et Dépression
Neurogenèse et pathologie
F Fluoxétine I Imipramine DDésipramine Médicame
nts anti-dépresseurs favorisant la transmission
de la sérotonine H Halopéridol, drogue sans
effet sur la transmission sérotoninergique
(drogue DA)
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Effet du blocage de la neurogenèse sur laction
des antidépresseurs
Neurogenèse et pathologie
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Neurogenèse et Maladie dAlzheimer
Neurogenèse et pathologie
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Neurogenèse et Maladie dAlzheimer
Neurogenèse et pathologie
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• La neurogenèse adulte
• 1. Introduction stabilité et plasticité de
  lorganisation du système nerveux
• 2. Mise en évidence de la neurogenèse dans le
  cerveau de mammifère adulte
• 2.1 Historique et méthodes détude de la
  neurogenèse in vivo
• 2.2 Deux sites principaux de neurogenèse
• 2.3 Les cellules souches neurales
• 2.4 La neurogenèse hippocampique
• 2.5 La neurogenèse dans le bulbe olfactif
• 3. Modulation de la neurogenèse par lactivité
  neuronale
• 3.1 Effets de la privation sensorielle
• 3.2 Effets de lenrichissement de
  lenvironnement
• 4. Un rôle de la neurogenèse dans
  lapprentissage?
• 4.1 Certains apprentissage favorisent la
  neurogenèse
• 4.2 La neurogenèse est-elle nécessaire à
  lapprentissage?

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Survie de cellules souches neurales humaines
greffées dans le cerveau de rat après lésion.
Potentiel thérapeutique de la neurogenèse
Kelly, S. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 101, 11839-11844
52
Cellule souche neurale adulte
Orientation in vitro du phénotype neuronal
Potentiel thérapeutique de la neurogenèse
Auto greffe
Stimulation in vivo du potentiel neurogénique
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Gage F, Science 25 feb, 2000 Gould et coll,
Nature Neuroscience, 1999, 2(3) La Recherche,
dossier  Neurones à volonté , N 329, Mars
2000 Neuroscience, Purve, De Boeck Ed