Cytogntique du mylome

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Cytogénétique du myélome

• Marc Zandecki CHU Angers

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Cytogénétique du myélome

• Cytogénétique conventionnelle
• Contenu en ADN plasmocytaire
• FISH interphasique
• autres (CGH, SKY)

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Cytogénétique conventionnelle

• plusieurs difficultés
• obtention de mitoses (nbs mitoses N et qq aN)
• cultures avec cytokines
• cultures de 3 j
• caryotypes souvent très complexes

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• 52,X,-Y,3,5,11,15,15,19,21,der(819)(q10q1
  0) 21/46,XY9
• 52,XY,Y,6,der(6)t(16)(q12q16),7,t(822)(q24q
  11),9,del(13)(q13q21),15,der(19)(119)(q12q11)
  13/52,idem,der(1)t(1?13)(p21?q32),der(13)t(11
  3)(p32q32)2
• /46,XY7
• 59,X,del(Y)(q12),t(18)(q31q24),der(2)t(12)(q12
  q32),3,5,der(5)t(15)(q13q34),9,
• del(11)(p12p14),11,-13,15,add(6)(p12),18,19,
  21,21,dic(612)(q11p12),
• dic(17?)(q25?), 2mar 14 / 45,X,-Y2 /
  46,XY2
• 43,del(X)(q21),-Y,der(1)del(1)(p1?1p2?1)t(19)(p35
  p1?1).ish(wcp9),
• der(3)t(13)(q12p11), del(11)(p?).ish(wcp11),ad
  d(12)(p11),-18,- 22,der(815)(q10q10),
• der(9?17)(q10q10).ish(wcp9),
  mar18/42,idem,-136 / 46,XY5
• Exemples de caryotypes dans le Myélome (N Smadja
  2003)

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Cytogénétique conventionnelle

• Avantage
• Montre que les caryotypes sont un mélange
  complexe danomalies numériques et structurales
• Problème caryotype souvent anormal au stade III,
• plus rarement au stade I
• Par rapport aux autres techniques /

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Contenu en ADN des plasmocytes(analyse dimages)

• Au moins 85 des MM ont des anomalies,
  indépendamment du stade
• stade I stades II-III
• (n 52) (n 108)
• Hyperdiploïdie 58 65
• Hypodiploïdie 27 23
• Diploïdie 15 12

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Cytogénétique, contenu en ADN,FISH interphasique

• Avec des techniques indépendantes de lindice
  cinétique (contenu en ADN, FISH interphasique)
  la cytogénétique conventionnelle
• gt 97 des MM ont une anomalie
• Les MM à fort indice cinétique montreront plus
  facilement leurs anomalies caryotypiques

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Cytogénétique conventionnelle Plusieurs séries de
la littérature posent questions

• Sawyer et al (CGC 1995) cytogenetic findings
  in 200 pts with multiple myeloma
• Caryotype anormal
• au diagnostic 8 / 45 (18 )
• MM traités 55 / 155 (35)
• Anomalies décrites représentativité? très
  secondaires? induites?

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Cytogénétique conventionnelle Plusieurs séries de
la littérature posent questions

• Calasanz et al (GCC 1997) cytogenetic analysis
  of 280 pts with multiple myeloma and related
  disorders primary breakpoints and clinical
  correlations
• MM anomalies chez 72 /211 patients ( 34 )
• définition des anomalies? (-Y, 1 seule
  anomalie)
• del 13 dans 10 des caryotypes
• MGUS anomalies chez 11 / 44 pts ( 25 )
• 1 cas avec anomalies numériques 9 cas avec 1
  seule anomalie structurale (mitoses aN 30 à
  100 des mitoses étudiées)

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Cytogénétique conventionnelle Plusieurs séries de
la littérature posent questions

• Calasanz et al (BJH 1997) hypodiploidy and
  22q11 rearrangements at diagnosis are associated
  with poor prognosis in pts with multiple myeloma
  
• Série de pts proche de la précédente
• Caryotype aN dans 36 des cas (40 / 111)
• hyperdiploïdie 30
• pseudodiploïdie 42.5
• hypodiploïdie 27.5
• Del 13 10 des pts, et pas de valeur pronostique

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Cytogénétique conventionnelleles principales
anomalies

• Smadja et al (2001) anomalies dans 75 stade
  III et 38 stade I
• Anomalies numériques
• Anomalies structurales

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Cytogénétique conventionnelleAnomalies
numériques

• Hyperdiploïdie 54 49 - 75 chr (m 52)
• gain non aléatoire de plusieurs chr.,
  essentiellement sous forme de trisomies 9, 19,
  15, 5, 11, 3, 7 (par ordre décroissant)
• Pseudodiploïdie 7
• Hypodiploïdie 35 30 - 45 chr (m 43)
• Hypotétraploïdie 4

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Cytogénétique conventionnelle Anomalies
structurales (1)

• Quasi constantes (97)
• hypodiploïdie 9.1 en moyenne
• hyperdiploïdie 5.1 en moyenne
• - del 13 54 (hypo 78 hyper 35)
• - dup(1q) et del(1p) 41 et 33
• - 14q32 31
• - 11q13 22
• - 8q24 10
• - del(6q) 28
• .(anomalies 8p,17p )
• t(1114) t(414) plutôt dans groupe
  hypodiploïde

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Cytogénétique conventionnelle Anomalies
structurales (2)

• Aucune anomalie constante, aucune anomalie
  spécifique
• Au moins 2 groupes danomalies
• - secondaires 1, 8p
• - les autres 13, 11q13, 14q32 ???
• ( de translocations 14q32 dans le groupe
  hypodiploïde)

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Cytogénétique conventionnelleanomalies
caryotypiques impact pronostique?

• Découverte dune anomalie mauvais pronostic
• Survie globale
• K normal 45 mois
• K anormal 23 mois (p lt 0.02)
• Smadja 2001

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Anomalies caryotypiques et pronosticla délétion
13

• Seong (BJH 1998) mauvais pronostic
• Tricot (JCO 1997) idem
• Smadja (Blood 2001)
• caryotypes sans del 13 / caryotypes avec del 13
  n.s.
• del 13 / tous les pts de létude significatif

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Anomalies caryotypiques et pronosticles
anomalies structurales

• Tricot et al (JCO 1997)
• la découverte dune anomalie 13 ou dune
  translocation (hors 11q13 ?) définit un caryotype
  défavorable
• Analyse multivariée variable la plus favorable à
  la fois sur EFS et OS absence de caryotype
  défavorable
• (rejoint les survies des pts avec caryotypes
  normaux)

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Anomalies caryotypiques et pronosticles
anomalies structurales

• Survie globale p
• anomalie 14q32 18 vs 30 mois lt 0.02
• An 11q13 18 vs 25 mois ns.
• Hypo / hyper 12 vs 34 mois lt 0.02
• (Smadja Blood 2001)

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Anomalies caryotypiques et pronostichypodiploïdi
e

• OS hypo hyper p
• Global 12.5 33.8 lt 0.001
• Ttt convent. 9.2 28 lt 0.001
• HDC SCT 20 40 lt 0.03
• Hypo/ tous pts 12.5 44.5 lt 0.00001

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Impact pronostique de lhypodiploïdie sur la
survie globale (Smadja et al, Blood, 2001)
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Anomalies caryotypiques et pronostichypodiploïdi
e (Smadja 2001)

• Analyse multivariée hypodiploïdie nature
  du ttt DS ß2m (del 13 ne sort pas)
• Proposition de 3 groupes à risque O.S.
• - faible non hypo, ß2m basse 44 mois
• - interm. hypo ou ß2m ? 23 mois
• - élevé hypo ß2m ? 11 mois

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Hypodiploïdie et del 13 confèrent indépendamment
un mauvais pronostic dans le MM (Fassas, BJH 2002)

• 1475 MM caryotype anormal 33 des cas
• hypo 27
• pseudo 15
• hyper 56
• Seong (BJH 1998) avait observé des résultats id
  sur une petite série de 38 caryotypes anormaux

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Cytogénétique conventionnelle physiopathologie -
conclusion

• - Tous les MM ont un K anormal, mais pas
  danomalie constante ou spécifique
• - Mauvais pronostic caryotype anormal,
  hypodiploïdie, del 13
• (variabilité selon les séries ?)
• Questions
• Plusieurs groupes de caryotypes hypo-, pseudo-,
  hyper-diploïdes ?
• Plus de translocations, et danomalies 14q32 dans
  les groupes hypo- et pseudo- diploïdes
• Anomalies secondaires, anomalies précoces?
  Mécanistique?
• (wcp, SKY)
• Le caryotype du MM montre une maladie à longue
  évolution clonale